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2020-12-012020諾貝爾獎遺珠 那些研究團隊裡的無名英雄
612 期
Author 作者
方偉宏／臺灣大學醫技系副教授。
今年，在諾貝爾生理醫學獎公布頒發給C型肝炎病毒的發現者後沒幾天，筆者突然收到紐約大學環境醫學系湯猛雄教授的來信，討論本年度得獎者的遺珠之憾。原來湯猛雄是要為研究肝炎的郭勁宏（George Ching-Hung Kuo）博士抱不平。
與諾貝爾獎失之交臂
郭勁宏在1961年畢業於臺灣大學醫技系，並於1972年自美國愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）取得博士學位。1989年，他與霍頓、朱桂林（Qui-Lim Choo）和布拉德利（Daniel Bradley）共同發現並成功選殖出C型肝炎病毒。
科學家在1970年代發現，除了A型和B型肝炎外，似乎還有另一種病原體不明的肝炎。在美國開榮生物科技公司（Chiron Corporation）之下的霍頓團隊，與一同合作的郭勁宏便對此展開研究。到了1989年，霍頓團隊發表了論文，指出在患有「非A非B型肝炎」的黑猩猩血漿中，發現一段病毒核酸。該病毒後續被確認是新型的病毒，並正名為C型肝炎病毒。隨後團隊很快研發出檢測血液中病毒的方法，因而降低由輸血感染C 肝病毒的風險，大幅提高輸血安全。也因這些研究，郭勁宏獲得了1992年的卡爾‧蘭德斯泰納紀念獎（Karl Landsteiner Memorial Award）、1994年的威廉‧博蒙特獎（William Beaumont Prize），以及2005年的戴爾‧A‧史密斯紀念獎（Dale A. Smith Memorial Award）。
從以上簡歷可看出郭勁宏確實對C肝病毒的發現有所貢獻。而湯猛雄轉來的一份報導，則包含了更為深入的說明，摘要如下：「阿爾特（Harvey Alter）、霍頓及萊斯（Charles Rice）三人因發現C型肝炎病毒榮獲2020年諾貝爾獎，在描述得獎者工作成就的文件中，說明獲獎原因是『他們的發現為發展篩檢方法定下基礎，大幅減少因為病毒汙染血液感染肝炎的風險，進而引導出有效藥物的發展，改善數以百萬計人民的生活。』自C肝病毒發現至1992年為止，他們的研究降低了輸血感染C型肝炎的風險。」
霍頓為何婉拒加拿大的科學殊榮？
雖然阿爾特及霍頓是各自進行C肝的研究，但這些研究都不是由他們獨自一人進行的。美國生物學家舍爾澤（Jason Sheltzer）在今年10月5日的推文中指出，霍頓曾於2013年榮獲加拿大的蓋爾德納獎（Gairdner Award），但他卻婉拒了這個獎項，原因是另外兩位協助他發現C型肝炎的同仁並未同時入選。霍頓在當年發表的聲明節錄如下：「對於本人在C型肝炎研究的肯定，而成為著名的蓋爾德納國際獎的得獎人深感榮幸。然而，我覺得如果只有本人接受這獎項，而沒有包括朱桂林博士與郭勁宏博士兩位同仁，則是一件不公平的事。我們三人密切合作了7 年，使用一個在傳染病學界的新方法，才得以發現這個難以捉摸、挑戰性很高的病毒。」
舍爾澤的推文指出：「許多人談論的那些大獎項，的確都無法正確反應出現代團隊的科學研究。但是為了謹守個人信念而放棄十萬元的獎項，確實令人驚嘆。」
然而再一次，今年諾貝爾委員會（Nobel Committee）在宣布生醫獎得獎人的新聞稿中，也未提及朱桂林與郭勁宏。但本次得獎者的關鍵著作，也就是於1989 年4月發表於《科學》（Science）的兩篇論文，第一作者分別就是朱桂林及郭勁宏。
根據《自然》（Nature）於今年10月20日刊出的專訪描述，在1980年代時，朱桂林每天從上午8點到夜間11點，一週7天都在實驗室工作，但成果始終令人氣餒。當時他與兩位同仁不斷追尋汙染血源的致命病毒，但日子一天一天過去，卻一直沒能發現病毒的存在。如果找不到測試病毒的方法，除了代表會有更多人被未知的病毒感染，他們的研究計畫也隨時會被公司停止，甚至因此丟了工作。而他的工作夥伴郭勁宏也時常工作超時到半夜，常常趕不上回家的晚餐，但兩人都一致認為這段時間是他們生命中的黃金歲月。朱桂林說：「這是一個塞滿工作的艱困時期，但是過得很快樂。」他們最終成功找到C肝病毒，這個發現引導出篩測汙染血的方法，並發展出藥物可治癒大部分被感染的病人。
多年的努力 獲獎後的喜悅與失落
而就在霍頓得知自己榮獲諾貝爾獎時，他發出了憂喜參半的情緒：「能夠得獎是很甜蜜的，但是另一方面卻也感到相當苦澀，因為諾貝爾獎並沒有直接認可整個團隊。」霍頓長期以來爭取兩位同仁在C肝病毒研究的功績，在公布諾貝爾獎得主後的記者會中，他說：「如果沒有他們的付出，我是無法成功的。」
1982年，霍頓於開榮生技公司任職，並開始了找尋新肝炎病毒的計畫，兩年後朱桂林也加入了他的實驗室團隊。在那個聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction,PCR）尚未普及的年代，如新冠病毒等新興感染源要在數週內完成基因解碼是無法想像的。團隊在經年的努力下仍空手而回，霍頓身為實驗室的主管，每6週要向開榮的管理團隊做進度報告，但有些管理成員卻直白地表示，C肝計畫是在浪費錢。霍頓說：「那時我常常受到解僱的威脅。但是我當時所想的是，還有比我正在做的事更好的方式嗎？」
而在霍頓隔壁實驗室的郭勁宏更早在1981年就加入了開榮公司，主持研究腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）。1985年當朱桂林和霍頓在篩測數以千萬選殖的基因序列卻都毫無病毒蹤跡時，郭勁宏向他們提供了一些建議，他表示團隊需要改變方針，由於病毒量太少了，難以用正在進行的方法測出，建議從感染檢體中收取的RNA片段，植入細菌中做成「基因庫」，然後讓基因庫表現的蛋白，以感染非A非B型肝炎病人的抗體進行篩檢。這個方法是寄望於C肝病人會產生抗體識別這些病毒序列表現的蛋白質，讓研究人員可以在基因庫中釣出病毒序列。另外，布拉德利也同樣建議他們使用這個方法，但在尚未確認有抗體前，這個方法風險太高，霍頓有些猶豫，不過郭勁宏最終還是說服了霍頓，並一同加入研究，協助設計實驗步驟。
自此，三人團隊日以繼夜地努力，霍頓從感染病患血清製備基因庫，以超高速離心將檢體的DNA及RNA離心到試管底部形成黏答答的一層。有一天他的製備似乎出現問題，「我拿到了很奇怪的東西，是油狀的核酸萃取。」雖然霍頓的助理建議直接當廢水處理，但他還是用了這個材料進行實驗，沒多久朱桂林在霍頓的油狀萃取發現了小段核酸，他認為很有可能來自於病毒。使用這個片段，團隊可以釣出附近病毒基因的序列，最後將病毒基因體拼湊出來。郭勁宏則立刻使用這些資訊，設計了一個可以篩檢感染血液的測試。1989年，團隊發表了這項研究，並以朱桂林為第一作者的論文描述病毒的分離，將此病毒命名為「C型肝炎病毒」，而以郭勁宏為第一作者的論文則列出篩檢C肝病毒的步驟。
霍頓於2009年11月發表在《肝臟學期刊》（Journal of Hepatology）的論文中，說明了朱桂林與郭勁宏在發現C型肝炎病毒的貢獻，也提及布拉德利的協助。文章描述了霍頓實驗室在開榮公司的7年間，正是阿爾特另文所指出「野心十足」的研究。
以下摘要部分重點：「關鍵的工作夥伴包括了朱桂林博士、在開榮任職的同事郭勁宏博士，以及布拉德利博士，他們提供了許多C型肝炎黑猩猩感染模型的生物檢體。我們嘗試了許多分子生物學實驗，包括篩測數以千萬計來自細菌cDNA基因庫的材料，這些早期基因體的研究，讓我們雖能鑑定出許多在C型肝炎感染宿主時所產生的基因反應，卻沒有一個基因被鑑定是傳染病原。雖然我們的研究開拓了另一條道路，也對於D型肝炎病毒全基因體做出完整的分子研究分析，但很不幸的，這些都無法應用於處理C肝病毒的分子。
由於郭勁宏博士的貢獻，我另啟一個cDNA免疫篩測的盲測計畫，使用C肝病毒感染黑猩猩，並以細菌大量選殖cDNA基因庫，衍生蛋白體，再用C型肝炎病人的血清當做抗病毒抗體的預設來源，以進行大規模的篩測。最後，這個新的研究方法確認了傳染病的病原體，並分離出單一小的cDNA株，以各種分子及血清學檢驗的標準驗證，這是來自於C肝病毒的基因體。」
而在另一篇於去（2019）年9月發表的文章中，霍頓寫道：「在1985年末至1986年初，除了繼續前述研究實驗外，我們也開始使用免疫篩測，以感染C型肝炎黑猩猩的肝臟及血漿所製成的cDNA基因庫，再用C型肝炎病人的血清當做抗病毒特異性抗體的預設來源，進行了大規模的篩測。雖然這種方法即使是採用功能明確的抗體也不一定會成功，而且基於C型肝炎已知慢性的特徵，顯示這種病原不容易激發免疫反應，我仍然決定嘗試具高失敗風險的方式。隔壁實驗室的郭勁宏正在進行凝血第八因子的特性研究，他是這種實驗方法的熱心推動者，更是激發我嘗試實驗的主要推手。此外，布拉德利也是這個實驗策略的支持者，他也曾對另一個使用這種研究策略的研究團隊提供了黑猩猩的檢體……。在1987年底，朱桂林、郭勁宏和我三個人都認為已鑑定出血液傳染的C型肝炎，並在命名的同時提出第一個專利的申請，1989年初正式發表研究成果。」
榮耀不該只限於少數人
霍頓表示，他會接受諾貝爾獎，是因為他無法改變諾貝爾獎只頒發給3位受獎者的制度，他說：「只要談到給獎方式，就會將整個發現過程的氣氛搞得有點糟。」他列舉了好幾位後來參與C肝研究的科學家，「這些優秀的人都值得肯定。」
本文的重點不是霍頓接受獎項與否，而是要討論諾貝爾獎的一項規則：同一獎項不能同時頒發給3名以上的得獎者。但事實上，這項規則已是舊世代的遺跡，對於科學界不斷累積的進展幾乎不予肯定。實際上，每個里程碑級的新發現，無可避免地立基於許多人多年的努力，即使諾貝爾委員會也在公布得獎隨附的文件中，以技術性的方式肯定後續的功勞，包括C型肝炎所發展出的第一個有效疫苗，其中包含數十位研究者的名字，但能站在台上接受表揚的人則僅有3人。
當諾貝爾獎新聞公布時，郭勁宏表示他有點失望：「在現今以團隊為研究單位的科學而言，限制得獎人數似乎是過時的做法。」但他也進一步表示：「得獎從來不是目的，我的動機來自於有個夢想，做出不一樣的事，幫助全世界的人。我也想教育我們的孩子，對於自己感動心弦的事業，努力的投入是很重要的。」