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2020-11-15更快、更精準的腎毒性檢測平台誕生
467 期
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【本刊訊】藥物、健康食品或食品添加物中的腎毒性（renal toxicity）對人類生活影響甚鉅，然而，目前仍沒有一套理想的檢測方式。因此，國家實驗研院國家實驗動物中心（以下稱國研院動物中心）開發「神農鼠腎毒篩檢平台」，透過該平台，研究人員可在實驗小鼠腎臟細胞受損時，針對牠們釋放到血液與尿液中的冷光酵素活性進行測量，進而評估這些物質可能對腎臟造成的損害。
腎臟問題多肇因於不當用藥
國研院根據健保署統計資料發現，2019年臺灣腎衰竭洗腎人口高達9.2萬人，因慢性腎臟病就醫人數則超過42.2萬人，總共花費健保約533億元。腎臟病成因錯綜複雜，人口老化以及糖尿病、高血壓、高血脂等三高控制不佳，是造成洗腎主因，然而，飲食或不當的用藥習慣，導致臺灣人腎毒性物質暴露量太高，也是重要的影響因素。此外，美國腎臟基金會（National Kidney Foundation ）統計資料也顯示，美國每年慢性腎臟病的新增病例中，約有3∼5％的病人是因濫用止痛藥而導致腎衰竭。
過去，食品添加物、機能性健康食品或藥物在核准使用與上市前，皆須先經過安全性評估與測試，通過後才可進入功效及臨床試驗。雖說法規已有嚴格的規範與監督機制，但全球每年仍有2∼3％核准上市的新藥在上市使用後，因試驗過程未檢出的毒性問題而下架，造成服用者健康受損與藥廠鉅額損失。
目前仍無有效的腎毒性檢測
以現階段的腎毒性檢測來說，在腎臟方面仍無專一性足夠的生物指標可依循，只能利用腎臟負責排泄的血中代謝廢物尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）與肌酸酐（creatinine）的濃度，以及尿蛋白等腎臟代謝物指數來推估腎臟功能是否正常。然而，只要腎臟仍存有50％的腎功能，血中尿素氮及肌酸酐濃度亦可維持穩定不上升，所以這種方式對輕、中度腎功能損傷的檢出並不敏感。此外，尿蛋白等腎臟代謝物指數也容易受到如高蛋白飲食、脫水、感染、胃腸出血等生理因素影響，導致該指標專一性降低，即這些檢測結果可能並非全由腎臟本身造成。
為此，國際各大藥廠與美國、歐盟及日本的政府藥物管理部門於2005年聯手成立「預測性安全測試聯盟（Predictive Safety Testing Consortium, PSTC）」，加速建立新的安全性評估規範，並合力開發出「大鼠尿液腎損傷蛋白分析」，以測量尿液中七種與腎損傷有關的蛋白濃度，強化腎損傷檢測的敏感度。為避免藥物下架的憾事一再發生，各藥廠在藥物開發前期安全評估階段，都自行增加此一新型腎毒分析法以降低開發風險，但仍無法完全確保藥物不具腎毒性。
神農鼠腎毒篩檢平台開發團隊合影，左起國研院動物中心組長黃苡瑋組長、合聘研究員邱元佑、國研院院長吳光鐘、動物中心主任秦咸靜、國研院營運推廣室主任陸璟萍。（國研院動物中心）
以3D 非侵入性活體影像系統拍攝正常小鼠（左）與神農鼠（右）。（國研院動物中心）
能準確檢測腎毒性的新平台
為強化腎毒性檢測安全性評估的分析，國研院動物中心合聘研究員邱元佑，以其長期臨床經驗所構思的概念，打造出「神農鼠腎毒篩檢平台」。首先，邱元佑挑選腎臟專一表現酵素肌醇加氧酶（myoinositol oxygenase, MIOX）為檢測指標，其能在腎損傷24小時內自細胞內釋放至血清及尿液中，將有利於早期偵測，且MIOX僅表現在腎臟近端上皮細胞，也具備腎臟的特異性。
不過，由於此酵素不易被偵測，無法直接應用於腎毒檢測，因此邱元佑結合國研院動物中心獨有的「大片段基因改造技術」，將MIOX與外來冷光酵素綁定，並讓外來冷光酵素基因表現能受到小鼠的MIOX基因調控，這樣就能在有MIOX基因表現的位置上同步放大冷光表現，以進行細胞標示。也就是說，當腎臟受損傷時，以MIOX基因驅動的冷光酵素會隨著MIOX蛋白同步釋放到腎臟細胞外並進入血液或尿液中，再利用冷光酵素分析或影像分析，定量血液或尿液中的冷光酵素活性，便可評估腎臟損傷程度。
「神農鼠腎毒篩檢平台」具備早期預測性、高專一性、高靈敏度的特色，能比PSTC所用的分析平台提供更早、更敏感且穩定的腎損傷證據，用更經濟、有效的分析方法協助藥廠、健康食品廠商進行前期把關，降低開發風險，也降低腎毒性物質進入臨床或人民生活的可能性。
新聞來源
〈次世代腎毒性檢測基因改造鼠–神農鼠腎毒篩檢平台〉，國家實驗研究院，2020年10月27日。