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2015-02-01真的只是運氣差嗎？
542 期
Author 作者
歐陽太閒／就讀美國哥倫比亞大學電機工程研究所博士班，研究領域為系統生物學、高通量定序資料分析與癌症生物標記。
2015年1月2日的Science期刊出了〈不同組織之癌症風險變異可以藉幹細胞分裂次數解釋〉（Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions）的研究報告。作者之一的約翰霍普金斯大學醫學院教授沃格斯坦（Bert Volgelstein），之前就以提出連續基因突變之癌症生成模型，及發現TP53與APC為抑癌基因（tumor suppressor gene）而聞名。
該報告隔日即被全球各大媒體廣為報導，但部分文章將此篇研究報告簡化為「罹癌肇因於運氣差」，這樣武斷的論點。報導把陳述重心放在研究指出，三分之二罹癌病例係肇因於運氣不佳所致。然而如此聳動的標題易被錯誤解讀，可能導致讀者做出過度的推論，超出原始研究報告數據所能支持的結果。因此本文，從此篇報告的原始文獻之研究方法與假設談起，解讀此研究所揭櫫之結果，並說明依此報告可合理衍生之推論。
人類身體內某些組織發生癌症的機率，會遠高於其他組織。這個現象雖早已為人所熟知，但人類細胞的內生突變率（endogenous mutation rate），在各組織中卻幾乎相同，因此造成各器官癌症發生率之差異的原因為何，一直是個謎。沃格斯坦這個研究的主要目的，就是在探討這個問題。
沃格斯坦和另一位作者湯瑪塞堤（Cristian Tomasetti） 兩人假設，細胞癌化主要是因為基因組中的變異累積所導致；而個別器官內，應有某一類細胞的終生分裂數，和該器官的終生罹癌風險有高度相關。他們以SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program）資料庫為主要數據來源，分析其內的癌症資料後發現，個別器官內的幹細胞分裂數（number of stem cell divisions）和終生罹癌風險（lifetime risk of cancers）有高度正相關，其斯皮爾曼係數（Spearman's ρ）高達0.81。
雖然由此高相關係數可知，幹細胞分裂和罹癌風險有關。但必須注意，兩變數在統計上的相關，不必然表示兩變數間具有直接的因果關係！此相關性，或許可以提供我們做這樣推論的線索：假設幹細胞分裂時，其隨機錯誤所帶來的突變可能造成細胞癌化。在錯誤機率相同的假設下，幹細胞分裂次數越多，隨機錯誤造成的突變也就越多，可能導致更多細胞癌化；但不足以說明，幹細胞分裂時的突變就是罹癌的主因。
因為各器官間的幹細胞分裂率差異極大，沃格斯坦和湯瑪塞堤為了分析幹細胞分裂數，對各型癌症生成的重要性；他們假設各型癌症的總幹細胞分裂數，和終生癌症風險有正相關，並依此假定了一個新的參數——額外風險指數（extra risk score）。此指數為總幹細胞分裂數和罹癌風險的乘積，因此亦可表示為，罹癌風險等於額外風險指數除以總細胞分裂數。
舉例而言，在低額外風險指數的癌症中，僅需少量的幹細胞分裂，即會造成較高的罹癌風險，故可推論幹細胞分裂為此類癌症發生的主因。反之，具高額外風險指數的癌症，就算有大量的幹細胞分裂，其罹癌風險亦不高，所以幹細胞分裂以外的因素，就可能是此類癌症發生的主因。作者以此指標，對三十一種癌症進行聚類分析（cluster analysis），得到了幹細胞分裂數，在二十二種癌症中為最重要的因子，而在另九種癌症則非。
根據此結果，作者推論在二十二種癌症中，幹細胞分裂時，因DNA複製隨機錯誤造成的突變，即「壞運」是此類癌症生成的主要因素。然而由於癌症生成仍有其他因素的參與，突變不必然導致細胞癌化；而在此研究中，也未排除其他可以降低突變機率的因子。所以無法藉此結果，推論不良生活習慣、環境與病毒感染不會提升罹癌風險。何況這些因子，仍可能提高罹患其他九種癌症的風險。
又該研究中，將三十一種癌症分為兩類的方法，乃是根據各癌症的額外風險指數相近程度之聚類分析，而非找出導致癌症發生的幹細胞分裂數閾值。故二十二種癌症，只是相對性地被歸類為「壞運」所造成，而不是出自於跟明確的基準比較之結果。因而依此篇研究的數據，至多僅能用以推論癌症無法完全預防，但無法藉此推論癌症不必預防。
另外需注意的是，該研究表示，因為缺乏可靠的幹細胞分裂率資料，所以並未納入乳癌與攝護腺癌，這兩個高盛行率的癌症在研究分析之列；此外，本研究也缺乏人口統計因子（demographic factor）的校正。所以，「三分之二罹癌病例肇因運氣不佳」的陳述並不完整，不宜貿然用此機率值作為其他研究中的假設，這點或許可以做為後續相關研究的主題。
最後，藉此研究可以得到的合理建議，就如同其報告中的結論所述。由於某些癌症可能主要肇因於隨機因素，因此可加強此類癌症早期篩檢技術之相關研究；亦即以次級預防（secondary prevention）的方式，以求早期發現、早期治療，降低死亡風險。而對於非隨機因素所造成的癌症，則可藉由加強改變生活習慣、環境、施打疫苗等初級癌症預防（primary prevention）方法，以求降低罹癌風險。
近年來，因各領域中公開發表的研究報告數量大幅提升，整合分析（meta-analysis）成為運用多種來源資料，獲取統計結果的利器。然而無論是研究者或讀者，對於研究中原始資料之限制、假設命題的範圍，及統計方法的設計，皆須有充分的認識；並且對分析結果應審慎解讀，尤其研究若涉及多變項分析（multivariate analysis）時，需更加謹慎，以免做出數據無法支持的推論。
1.SEER資料庫：美國國家癌症研究院（National Cancer Institute, NCI）所建立的全國性癌症統計資料庫。該資料庫提供自1973年以來，美國癌症病例的臨床數據、人口學及存活時間等流行病學的統計數據，開放供研究使用。
2.斯皮爾曼係數：一種評量兩變數間相關性的非參數（non-parametric）指標，藉由兩變數的排序差異平方和以計算其相關程度。此係數可使用在，無法確定兩變數是否符合皮爾森相關係數（Pearson's correlation）的線性相關假設時。
3.聚類分析：依據集合中元素特定屬性的相似程度，將各元素分配至不同子集的統計分析方法。
延伸閱讀
1. Tomasetti, C. and Vogelstein, B., Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions, Science, Vol. 347: 78-81, 2015.
2. Couzin-Frankel, J., The bad luck of cancer, Science, Vol. 347: 12, 2015.