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2020-08-15唐獎生技醫藥獎 研究細胞激素機轉為自體免疫疾病、COVID-19患者帶來曙光
464 期
Author 作者
趙軒翎／本刊副總編輯。
今（2020）年唐獎將生技醫藥獎頒給研究細胞激素的迪納雷羅（Charles Dinarello）、費爾德曼（Marc Feldmann）以及岸本忠三（Tadamitsu Kishimoto）。他們分別研究「腫瘤壞死因子（TNF-α）、介白素－1（IL-1）及介白素－6（IL-6）在免疫反應中的作用機轉。因為他們的研究開發出許多生物製劑，對許多自體免疫疾病患者，甚至是現在面臨細胞激素風暴的COVID-19患者，有許多幫助。
造成關節紅腫疼痛的類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis），曾經是一直困擾著醫生與研究人員的疾病，它不只影響關節，更有可能會影響到全身不同的器官與部位。後來的研究，發現了類風濕性關節炎是一種自體免疫疾病，原本身體用來抵禦外敵的免疫細胞出了差錯，反而回頭來攻擊自己。在類風濕性關節炎中，免疫細胞中的T細胞會刺激巨噬細胞（macrophage）分泌大量細胞激素，特別在關節處累積、引發發炎反應，原本健康的關節因為持續的發炎反應而損傷。例如使原本能分泌關節潤滑液的滑膜（synovial cell）發炎、變厚，甚至逐步往周遭的軟骨和硬骨侵襲，因此導致病患關節腫痛、難以正常活動。
這次獲得唐獎生技醫藥獎的三位科學家，所做的研究均與引發類風濕性關節炎的細胞激素息息相關。
費爾德曼：抑制TNF-α減緩發炎
在英國牛津大學任教的費爾德曼與研究團隊，先發現了類風濕性關節炎患者的關節發炎處，聚集了許多細胞激素，其中以TNF-α這種促進發炎的細胞激素為主。並且以此進一步提出，假如可以抑制TNF-α的分泌，或許就能減緩或治療類風濕性關節炎的想法。費爾德曼透過小鼠實驗發現，利用抗體與TNF-α結合，藉此能中和的TNF-α的作用，讓它沒辦法再繼續傳遞訊息給下游的趨化激素（chemokine）或發炎介質，就能緩解小鼠身上的發炎反應。
從1992年開始，費爾德曼與嬌生（Johnson and Johnson）的子公司Centocor合作進行TNF-α抗體infliximab的臨床試驗。他們發現接受臨床試驗的病患，體內的發炎介質的分泌量下降，能夠有效改善患者關節腫脹疼痛，以及早上起床關節僵硬的症狀。而且這樣的治療方式能快速看到效果，也能儘速改善患者的生活。
infliximab抗體後來以「Remicade」為藥物商品名，在1998年起陸續於美國、歐洲獲得批准，開始用於治療類風濕性關節炎在內的多種免疫疾病。
英國牛津大學教授費爾德曼（Marc Feldmann）發現TNF-α是類風濕性關節炎中，關鍵的促發炎細胞激素，開創性發現用抗體抑制TNF-α可以成功治療類風濕性關節炎。（唐獎基金會提供）
迪納雷羅：從發燒反應發現IL-1
美國科羅拉多大學醫學教授迪納雷羅則是專注在另外一個細胞激素IL-1。最初他在尋找引起發燒反應的物質，當時被稱為「內生性熱源蛋白質（endogenous pyrogen）」。他在1977年時，透過觀察其中一種白血球「單核球（monocyte）」消滅細菌的過程，他找到了一種由單核球釋放出來的蛋白質，並將它純化出來。這個蛋白質就是後來所說的IL-1細胞激素的其中一個成員，IL-1β。
然而，自此之後許多科學家也陸續對此有些研究，但也有不少質疑的聲浪，包括質疑這樣一個蛋白質怎麼可能是發炎反應的關鍵，或是認為迪納雷羅或許沒有真的純化出該蛋白質，而是仍有其他物質混雜其中。
這些疑慮在生物技術的發展下，也一一被破解。因為分子生物學技術的發展，讓生物學家能夠操作基因。迪納雷羅團隊試著把IL-1的基因放入細菌裡，讓細菌幫忙做出IL-1的蛋白質，在這個狀況下能夠避免純化過程的汙染。因此迪納雷羅在1984年不僅證實了當年發現的IL-1確實是調控免疫與發炎反應的細胞激素，不僅是發燒的關鍵調控因子，也與許多發炎性疾病有關。另外也知道IL-1不只有一種型態，而是有IL-1α和IL-1β兩種。
迪納雷羅與團隊的研究成果，帶動了其他科學家對於IL-1的探究，也催生了許多以抑制IL-1為目標的治療方式。其中，科學家發現IL-1Ra就是其中一個IL-1受體拮抗因子，IL-1Ra會與IL-1α和IL-1β競爭與受體結合，阻止它們啟動下面的促發炎反應，因此減緩發炎現象。經過重組的IL-1Ra也被開發成藥物，用於治療類風濕性關節炎與其他免疫疾病。
美國科羅拉多大學醫學教授迪納雷羅（Charles Dinarello）發現並選殖出關鍵的發燒與發炎機制調控者IL-1β，進而催生各種以IL-1為標的之治療新方向。（唐獎基金會提供）岸本忠三：抑制IL-6阻礙抗體大量生成
唐獎的第三位得主是來自日本大阪大學的岸本忠三，他所研究的標的與迪納雷羅一樣都是介白素（interleukin, IL）的成員。岸本忠三從仍是醫學生時，就對於免疫反應深深著迷，也成為他一生追尋、探究的目標。
最初他在研究免疫系統中，負責製造抗體的B細胞。免疫系統中，每個B細胞帶著不同的抗體，用來辨識入侵身體的不同病菌、微生物等，藉此啟動專一性的免疫反應。然而岸本忠三與研究團隊發現，B細胞除了需要透過表面抗體辨識，同時也需要輔助T細胞釋出的訊號雙重刺激，才能促使B細胞開始大量生產正確的抗體，準確對付入侵者。然而這個過程中，需要各種因子（factor）協助傳遞訊息，這也成為岸本研究的重要標的。
1970年代晚期到1980年代初期，正是分子生物學開始興起之時，如前面提到的另一位唐獎得主迪納雷羅就開始嘗試用基因層次，去探討免疫系統中複雜卻迷人的各種因子。不過醫師訓練出身的岸本，因為不熟悉分子生物學的技術，卻又希望能自己能選殖出這些因子的DNA。正好，分子生物學家平野俊夫（Toshio Hirano）在此時加入了岸本忠三的團隊。在兩人的合作之下，1986年他們選殖出了細胞激素IL-6的基因，也開始更著力研究IL-6的功能。
他們發現，IL-6大量出現在良性的心臟黏液瘤（myxoma）組織中，而這類的患者也會出現跟類風濕性關節炎患者相似的症狀，包括關節疼痛與發燒。這個觀察讓他們懷疑IL-6可能與發炎反應以及自體免疫疾病相關，進而深入去研究。他們發現不管是類風濕性關節炎，或是一種淋巴結異常腫大的「Castleman氏疾病（ Castleman’s disease）」患者身上，都能觀察到IL-6大增的狀況。他們也以此發現，研究出IL-6受體拮抗劑，阻擋IL-6開啟的發炎反應，在兩種疾病的患者身上看到顯著的成效。也因此岸本忠三和平野俊夫在2009年共同獲得了瑞典皇家科學院克拉福德講（Crafoord Prize）。
日本大阪大學教授岸本忠三（Tadamitsu Kishimoto）發現與選殖出IL-6及其受體，並製作抑制性的抗體，一路從基礎研究推進到臨床應用。（唐獎基金會提供）COVID-19細胞激素風暴治療希望
在COVID-19肆虐之時，三人過往的研究成果，也成為現在治療患者的一絲希望。許多COVID-19患者在感染病毒之後，身體為了對抗病毒入侵，會產生大量的細胞激素來藉此引發免疫反應與病毒對戰。然而，大量的細胞激素就像驍勇善戰的軍隊，在良好控制下能夠對抗外敵，在失控時卻也有可能誤傷自己人，害到無辜的自身細胞。這個狀況就是所謂的「細胞激素風暴」，免疫系統作用時不只攻擊入侵病菌，更導致自己的器官組織受損，導致嚴重的病發症，也可能因此喪命。
迪納雷羅、費爾德曼和岸本忠三在細胞激素上的研究，開啟了抑制發炎反應的生物製劑的開發，而這些藥物能夠降低細胞激素的活性，讓發炎反應獲得有效的控制。此外，這些藥物也有部分被證實，能有效減緩COVID-19所造成的細胞激素風暴，為目前仍無有效藥物與疫苗的新型冠狀病毒疾病，提供一線救治的可能。
延伸閱讀
1. The Crafoord Prize 2009.
2. Charles A. Dinarello, Overview of the IL ‐1 family in innate inflammation and acquired immunity, Immunological Reviews, vol.281(1): 8-27, 2017.