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2015-04-01那些FDA沒說的事
544 期
Author 作者
歐陽太閒／就讀美國哥倫比亞大學電機工程研究所博士班，研究領域為系統生物學、高通量定序資料分析與癌症生物標記。
《美國醫學會雜誌—內科學》（JAMA Internal Medicine）於2015年2月刊出，由紐約大學新聞研究所教授賽費（Charles Seife），對於美國食品藥物管理局（FDA）未充分向科學社群，揭露他們在臨床試驗調查中所發現的研究過失之報告。該報告指出，僅4％的嚴重違規（significant violations）在臨床試驗的同儕審查刊物中被提出，而其他經由這些有瑕疵的臨床試驗而得以獲准之藥物，其宣稱的療效與安全性則必須被打上問號。
新藥開發在臨床試驗期間，FDA會派官員至醫院，調查該試驗的執行是否確實依據計畫進行、是否符合試驗規範，以及病人權益是否獲得保障等事項，這些調查屬於藥物審核流程的一部分。若在調查中官員發現有違失，例如侵害病人安全、偽造數據、隱匿不良反應、違反研究計畫（protocol violations）與試驗紀錄不當等過失；情節嚴重，判定為試驗環境或執行不良（objectionable conditions or practices），甚至需要監管行動介入時，FDA會將調查與監管行動文件歸類為官方行動指示（official action indicated, OAI）。
然而過去OAI文件大多未對外公開，因此賽費教授援引資訊自由法案（Freedom of Information Act）， 向FDA提出調閱檔案的要求；卻發現文件中的關鍵訊息，包含藥物名稱、試驗編號、參與藥廠等多被塗黑刪節，無法將文件和發表於期刊的臨床試驗結果相連結。故賽費教授帶領該所學生，藉交叉比對文件中的刪節處之前後文與相關文獻資料庫，拼湊出文件中的關鍵訊息；破譯了1998至2013年間，421份調查文件中，101個臨床試驗的關鍵訊息。其中57件已公開發表的臨床試驗，曾被FDA指出多項嚴重違失；然而與此57件試驗相關的78篇同儕審查刊物中，僅3篇述及FDA曾於調查中發現試驗執行過失，其餘已發表刊物則未遭撤回、修正或標註。
在FDA的文件中，偽造數據、偽造X光片報告與實驗室報告、試驗導致病人死亡、截肢或肝腎功能受損、試驗行為未獲監管授權的嚴重問題層出不窮。賽費教授在該報告與後續報導中提到多個案件，其中兩個規模較大的案件乃是抗凝血劑rivaroxaban（商品名：拜瑞妥，Xarelto）與apixaban（商品名：艾必克凝，Eliquis）。在FDA對rivaroxaban臨床試驗之一，RECORD 4的調查中顯示，兩個參與研究的醫生，分別涉嫌偽造資料與系統性地丟棄醫療紀錄，導致無法確知病人是否領到試驗藥物；而16個試驗場所中，有8個被發現有偽造資料、未授權揭露盲目測試的病人資料、操縱隨機化分群等過失，導致最後FDA認定整個試驗不可靠（unreliable）。但發表在重量級期刊《刺絡針》（The Lancet）上的報告，卻對這些問題隻字未提。在相關的臨床試驗RECORD 2中，10個試驗場所內的4個有類似問題，因此該藥物的有效性和安全性可能缺乏實據。然而FDA並未完整對外部審查委員會報告所有違規事項，仍於2011年核准rivaroxaban為預防深靜脈血栓（deep venous thromboembolism）之藥物。
而在對apixaban臨床試驗的調查中，FDA發現該試驗在中國的試驗場所，曾明顯竄改研究中的病歷；若去除參與該組臨床試驗的病例，則該藥物相對於常見的抗凝血藥物warfarin（商品名：歐服寧，Orfarin）的死亡率差異，即無統計顯著性。但發表在《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）上，關於該藥顯著降低死亡率的報告，卻仍未被撤下或修正。雖然FDA曾決定延長審查，但該藥還是在2014年獲得核准。FDA的分析師曾在相關報告中，抱怨FDA缺乏透明度與處理研究違失證據的能力，導致在忽視資料品質問題的情況下核准藥物。
FDA亦發現其他形式的偽造。例如在一項治療肢體缺血（limb ischemia）的幹細胞療法臨床試驗的研究報告中，26位病人皆在接受治療後感受良好；然而FDA的調查顯示，其中一位病人在術後兩週截肢，可是這份研究報告卻未被撤回或修正。但更嚴重的問題，則是對病人生命安全的侵害。一位研究者在其參與的多項化療藥物之臨床試驗中，偽造肝腎功能的實驗室測試報告，並且給予病人超過致死劑量的藥物，導致病人死亡；該研究者被判刑事過失殺人，監禁71個月，但已出版的試驗報告中，並未提及偽造與病人死亡之原因。
為何在清楚了解這些可能損害病患與公眾權益的研究過失之情況下，FDA卻仍大多保持沉默，任由那些調查文件被埋葬在檔案室中呢？賽費教授在發表於線上雜誌Slate的報導中提到，FDA官員表示，不願主動告知公眾臨床試驗中的研究違失，是為了保障藥廠的營業秘密（confidential commercial information）；也因為無立即的公共衛生風險，如果大張旗鼓的揭露研究違失，可能會引起民眾的恐慌。
然而嚴格監管臨床試驗與要求同儕審查試驗結果，其目的即是為了避免誇大療效、使有安全疑慮的藥物流入市面，以保障病人與公眾的醫療權益。從病人與公眾的立場來看，若監管單位發現試驗中的藥物，可能導致病患健康受損甚至死亡，或者查獲研究者偽造數據等情事；這時保障營業秘密與避免恐慌，就不應該成為隱蔽調查結果的理由。這個部分如果要有所改善，可能唯有透過修法，要求監管單位須將新藥臨床試驗中的研究違失，充分揭露予科學社群、臨床執業醫師、病患與大眾知道，才能確保藥物效果與安全性的科學證據之公信力。這些隱匿違失的事件雖然是美國發生的事例，但臺灣一向是以美國FDA的標準，做為具公信力的參考，因此這些案例對我們來說，也算是切身的問題。此外，臺灣這幾年也有新藥研發的工作在進行，關於藥物研發的監管審核政府單位，也要及早重視這方面的因應之道。