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2015-06-01真的是安眠藥的問題嗎？
546 期
Author 作者
楊琇雯／精神科醫師，目前就讀美國華盛頓大學流行病學博士班。
今年4月底，許多媒體報導了長期服用安眠藥會增高罹患腦癌風險的研究，引起不少用藥民眾的恐慌。此則報導源自於發表在今年2月份的Medicine期刊上之研究〈長期使用苯二氮泮類鎮定安眠藥會增加癌症風險嗎？〉（Is Long-term Use of Benzodiazepine a Risk for Cancer？），論文裡使用了臺灣健保資料庫中隨機抽樣的2百萬人在1998至2009年之用藥及診斷資料檔案。雖然在媒體上的用詞驚悚，不過回歸科學專業，此篇論文的研究方法及結論均有不少需要再斟酌之處。
無論是醫師或患者，都需要藥物的療效與安全性資訊來決定臨床的處置及照護方式。如果使用被動觀察的「觀測研究（observational study）」於療效評估，則容易出現干擾因子。因為在臨床治療上決定病人該使用何種藥物時，與病人的症狀及特性有著相關性；另外藥物所欲治療的症狀，也與病人的症狀及特性有關；因此即使藥物無法治療症狀，也因上述二者的相關性，產生了藥物與藥效的相關。此時病人的特性與症狀是干擾因子，如不以分析方法處理，常導致錯誤的結論。相反地，在「隨機分配對照試驗（randomized controlled trials, RCT）」中，個案被隨機分配至治療組和對照組，阻斷了個案的特性可能決定治療與否的連結，因此RCT被認為是決定因果關係的黃金標準。
但是，藥物上市前的RCT樣本數通常只針對治療效果計算，有限的樣本數及觀察時間讓罕見的副作用不易被發現。而RCT的測試對象需經過篩選，治療的過程中，包括劑量、合併的藥物使用及檢查項目也都經過標準化，致使此狀況下產生的副作用可能異於一般醫療照護下所出現的。基於道德考量，RCT也不適合進行專門針對藥物副作用的研究。所以藥物上市後的第四期臨床試驗，會追蹤臨床使用上是否出現較罕見的副作用；另一種偵測方法是進行次級資料庫（如健康保險資料庫）的分析。在此類以觀測研究分析藥物的副作用時，因為副作用的產生與否和病人的關連性相對較少，因此比藥物療效的研究容易控制干擾因子。
但這並非是絕對的！以這篇安眠藥的研究為例，有數個爭議之處。首先，作者將接近癌症確診日期前的鎮定安眠藥（BZD）使用也列入暴露因子，這會造成干擾效應。因為大部份癌症在確診前已存在人體相當時間，當病程到達一定程度時，相關症狀可能會間接或直接干擾睡眠；或病人正尋求相關診斷，但尚未確診有癌症前，心理壓力也可能引發失眠或焦慮而使用BZD。因此罹癌的病人與沒有癌症的人一起比較時，可能會出現罹癌病人較高比例使用BZD的情形。文中附件的數據可顯示此現象，在靠近確診前的數個月，癌症病人BZD的開立數量上升，但沒有癌症的人並沒有觀察到升高情形。這是反因果效應（reverse causality），原本因癌症導致BZD的使用，卻歸論為BZD造成癌症。
本研究中和BZD相關的癌症都有可能出現反因果效應，如腦癌可能直接或間接影響睡眠；食道癌可能併發干擾睡眠的胃食道逆流；胰臟癌患者可能因內分泌失衡導致失眠；膀胱癌及前列腺癌可能因為頻尿或是疼痛造成失眠等。此種效應不易經由一般統計方法控制干擾因子，較合適的作法是將癌症確診前3個月至半年的BZD排除在暴露因子的計算外，因為目前沒有足夠證據支持短期BZD使用會造成從無到有臨床症狀的癌症。此外，文中數據顯示使用BZD達61~90天的罹癌風險和使用2年以上的差異不大，甚至有些BZD的61~90天風險比2年以上的更高；而多種BZD呈現了低的每日劑量相對於高的劑量有較高的風險；這些結果不合理之處在於，如果癌症和BZD真的相關，一般會是高劑量相對於低劑量而言風險較高；或是超過某一閾值劑量之後，就會維持一定的高風險值。
第二個爭議點是作者提出了5種安全的BZD（chlordiazepoxide、medazepam、nitrazepam、oxazepam、 diazepam），但此結論是基於p值大於0.05及95％信賴區間包含1。一般這兩項數值用於假設檢定上衡量虛無假設（null hypothesis）是否可被推翻，p值未達統計顯著性或是95％信賴區間包含虛無假設，只能推論：沒有足夠證據可推翻虛無假設，亦即沒有足夠的證據可以證明上述5種BZD和癌症相關。但不能由此衍伸推論為這5種BZD是安全的，合理的安全性結論所需的條件是p值小於0.05且95％信賴區間小於1。造成p值未達顯著性的原因之一，可能是前4種BZD是臨床上較不常開立的，這可由此研究數據中這4種BZD的個案數較少而反應出來。至於「二氮平（diazepam）」的使用個案數雖相對其他4種BZD大，但也未達統計顯著性。二氮平目前很少用於初始的失眠焦慮治療，也因此較不會出現於因癌症而新產生的失眠治療上，因而不易有反因果效應。以二氮平未達統計顯著的結果，倒可以作為本研究結論的反證。
信賴區間
信賴區間描述研究估計值的不確定性。95％信賴區間為：如果重覆進行相同研究多次，且一一計算這些研究的95％區間，可預期95％的這些區間會包含群體的正確數值。信賴區間愈寬表示估計值愈不精確。
虛無假設
在觀測研究中，虛無假設通常預設兩個變數間沒有關係。虛無假設通常預設為真，除非統計結果（p值或是信賴區間）提供相反證明。
另一個爭議則是作者的存活分析（survival analysis）之使用，作者以病例對照研究方式選擇個案，亦即是以癌症診斷篩選個案，這樣的個案選擇在存活分析中會造成偏估（biased estimate）。存活分析應以BZD使用與否為篩選條件，並由整個健保資料庫的抽樣檔中來選擇個案，或是依照病例世代研究（case-cohort study）的方法選世代及罹癌個案。另此文存活分析的起始點是第一次開立BZD或是門診就診時間，這與文中依癌症診斷的年紀與年份來選擇個案的方式不一致。
此篇論文反映了觀測研究上合理地控制干擾因子以及分析方法運用的重要性，提醒我們需要更謹慎考慮，以避免研究結果產生偏估或錯誤的關係連結。更重要的，我們也應省思在傳達研究成果予一般民眾時，需注意在媒體上的措辭與解讀角度，考慮是否造成民眾求醫用藥的過度疑慮，以避免引起不必要的大眾恐慌。
Iqbal U, Nguyen P-A, Syed-Abdul S, et al., Is Long-term Use of Benzodiazepine a Risk for Cancer, Medicine（Baltimore）, Vol. 94（6）： e483, 2015.