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- 2015年
- 549期－癌症免疫療法（9月號）
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2015-09-01抗PD-1抗體的免疫療法-本庶佑發現的免疫煞車裝置
549 期
Author 作者
李柏諺、繆希椿（李柏諺為臺灣大學醫學院免疫所碩士；目前在服兵役。繆希椿為臺灣大學醫學院免疫所副教授; 是李柏諺的碩士論文指導老師）
從細胞凋亡到免疫療法
當艾利森發現T細胞受體的蛋白質結構，並且研究CTLA-4分子的同時，本庶佑卻誤打誤撞地發現了PD-1分子，從分子生物學跨入了免疫學的領域。1992年，本庶佑的團隊正在研究細胞凋亡，又稱為程序性細胞死亡（programmed cell death）的機制，這是一種使細胞自殺以維持體內恆定的方式。他們發現幾個T和B細胞株在細胞凋亡時，會誘發一種蛋白的表現，這種蛋白被命名為PD-1（programmed cell death-1）。後來證實PD-1會表現在B細胞、自然殺手細胞和T細胞的表面。隨後，本庶佑教授著重在PD-1的作用機制，並研究PD-1剔除小鼠，發現當缺乏PD-1基因時，小鼠會表現許多發炎症狀，但這些小鼠卻對病毒有比較強的抵抗能力，因此他開始思考PD-1是否跟免疫機制有關。
在發現PD-1的七年之後，PD-1的配體（ligand）PD-L1也被發現，這時抑制T細胞免疫反應的新機制也更加明朗。PD-L1會與T細胞表面的PD-1結合，抑制T細胞的活化。在淋巴結中接觸過抗原的T細胞會被活化而在表面表現出PD-1，當這些T細胞與周邊細胞的PD-L1結合時，T細胞的活化就會被抑制，避免T細胞活化對組織的傷害。可說PD-1是T細胞的一個「煞車裝置」，而PD-L1就是啟動煞車的開關。但是，後來也在許多種癌細胞的表面找到了PD-L1配體，這反而使得T細胞無法殺死腫瘤細胞。2001年時，配體PD-L2被發現，會表現在樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞等免疫細胞的表面。
那為什麼癌細胞表面能夠表現PD-L1以逃避T細胞的免疫機制？研究發現有兩種途徑，第一種是藉著癌細胞誘導的致癌訊息傳導（oncogenic signaling） 路徑，可產生PD-L1蛋白質，這種癌細胞天生具有的特質，被稱為「先天免疫抗性」（innate immune resistance）； 另外，T細胞分泌的發炎訊號，干擾素γ（interferon-r, IFN-r），也會誘使細胞以及癌細胞產生PDL1，而腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）也協同促進其表現。後者被稱為「後天免疫抗性」（adaptive immune resistance）。......【更多內容請閱讀科學月刊第549期】