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- 2015年
- 549期－癌症免疫療法（9月號）
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2015-09-01癌症治療的新希望，阻斷CTLA-4-艾利森發現的免疫煞車裝置
549 期
Author 作者
李建國／臺大免疫所副教授，兼任所長，研究專長在細胞激素訊息傳遞及免疫細胞的發育調控，2014年獲頒徐有庠科技論文獎。
自從2011年美國食品及藥物管理局（FDA）核准Ipilimumab，一種CTLA-4的單株抗體藥物做為治療移轉性黑色素瘤的第一線用藥後，免疫療法這種一百多年前就已經使用的技術，如今再度受到重視，各種癌症臨床試驗更是如火如荼的展開。到底免疫療法有什麼重大的突破？本文嘗試去剖析免疫療法在癌症治療上令人驚艷的成效始末。
兩訊號活化T細胞，CTLA-4的發現對抗癌細胞和傳統上對抗病原的免疫反應並沒有兩樣，不管是自體異常的癌細胞或是外來的病原都會經過T細胞抗原辨識後，才會引發免疫反應。事實上，科學家很早就注意到T細胞的抗原辨識過程會和抗原呈現細胞（antigen presenting cells）有交互作用，接著引發一連串的反應，如T細胞的活化、分裂和分化。可是其中的分子機轉並不清楚。直到1980年代，找到T細胞受體（T cell receptor, TCR）後才慢慢的了解其中的奧祕。首先TCR會和抗原呈現細胞上的主要組織相容性複合物（major histocompatibility complex, MHC）及抗原胜肽結合， 只是這組分子的配對並不足以引發上述的反應，必須有其他分子如CD28-CD80或CD86的共同參與才能活化T細胞。
最後由林斯利（Peter S. Linsley）的團隊在抗原呈現細胞上找到CD28的配體（ligand）CD80，從此確立了兩訊號活化T細胞的現象；第一訊號來自TCR和MHC-胜肽的結合，第二訊號是CD28-CD80共同刺激分子的結合。如果沒有第二個訊號的刺激，T細胞會變成失能（anergy），無法啟動免疫反應。
1987年CTLA-4在毒殺型T細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）的cDNA基因庫中被複製出來。小鼠的CTLA-4和CD28的胺基酸序列有將近30% 的相似度，它也可以和CD80或CD86結合。和CD28不同的是它只會表現在被活化過的T細胞上，未活化過的T細胞則不表現。1995年艾利森（James P. Allison） 的實驗室終於確立CTLA-4負向調控T細胞的角色。他們主要的證據是發現CTLA-4的單株抗體會抑制CD3和CD28抗體共同作用所引起T細胞的複製和IL-2的產生。這個發現有一個重要的意義——有些共同刺激分子反而會抑制活化。事實上，CTLA-4是第一個被發現的T細胞活化的負調控分子。直到五年後，T細胞上的第二個具有抑制功能的共同刺激分子PD-1才確立。這些抑制活化的分子又稱免疫檢查點（immune checkpoint），因為它們的主要功能在避免T細胞的過度活化而產生自體免疫疾病。......【更多內容請閱讀科學月刊第549期】