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2015-10-01抗癌天然物 化學合成勝出
550 期
Author 作者
施增廉／1986年畢業於淡江大學化學系，1997年美國普渡大學化學博士，現為淡江大學化學系教授。期望自己成為一個好的化學教育者，讓學子領悟化學合成之美。
一些源自天然物的著名藥物，如：紫杉醇（taxol）、強體松（prednisone）、青蒿素（artemisinin）等， 皆因其天然界含量及分離產率低，且具複雜的結構，使得在分離過程或化學合成的過程中，常遇到某種程度的瓶頸。另一方面，靠著基因工程方式，或多或少已可解決上列藥物的低產率問題，所以有人會樂觀的聲稱，生物技術的方式遠超過化學合成所能做的。但是最近有關巨大戟醇（ingenol）的論文報導，反而提供了另外一種思維。對於眾多複雜的天然藥物的生合成（biosynthesis），有時基因工程（genetic engineering）並非全然凌駕化學合成方式，因此，化學有機合成在取得複雜天然物的成就，絲毫不遜色於生物技術。
抗癌藥物Picato
巨大戟醇是一種源自植物， 具特殊結構的雙萜（diterpene）化合物，其本身及它的衍生物具有很多重要抗癌的生物活性。1968年，海克爾（Erich Hecker）從南歐大戟（Euphorbia peplus，為大戟科大戟屬植物）中分離出巨大戟醇，並經結晶繞射方式確定其結構。經生物活性測試之後，發現當巨大戟醇衍生物連接在細胞表面時，會活化蛋白激酶C（protein kinase C），促進磷酸化反應（phosphorylation），產生具有抗癌的生理活性。在2012年，美國食品藥物管理局（FDA）核准其中稱為Picato（又稱Ingenol mebutate，Picato為利奧製藥所使用之商業名稱，中譯巨大戟醇甲基丁烯酸酯）的衍生物，作為治療先期皮膚光化性角化病（actinic keratosis）以及基底細胞癌（basal cell carcinoma）的藥物。目前要取得Picato只有兩種途徑：其一、從南歐大戟中分離，然而，每1000克南歐大戟僅能獲得1.1毫克（約0.0001%）Picato。其二、從巨大戟醇經半合成方式（semisynthesis）獲得。目前可獲取較大量巨大戟醇方法是從續隨子（Euphorbia lathryis，為大戟屬植物）中分離，每1000克可獲275毫克（約0.0275%），但具有來源短缺的問題。若欲使用生物工程方式製造，將會因為一些仍然未知的生合成途徑，而遭遇到未知的潛在問題，因此只有使用全合成（total synthesis）方式，才能解決此困境。
有機合成的突破
從巨大戟醇的結構圖來看，就知道它的複雜，其合成必然不易，過去三十年間，有機化學家對巨大戟醇的生物活性及結構非常感興趣，並有三個合成方式發表，然而都需要37至45個合成步驟，所以想要用此方法大量生產，並不切合實際。……【更多內容請閱讀科學月刊第550期】