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2020-06-12CRISPR基因編輯專利戰後生技產業的下一步怎麼走？
462 期
Author 作者
陳淵銓 ∕ 美國加州大學柏克萊分校生物化學博士。
隨著CRISPR〔註一〕專利申請案數量漸增，目前已有越來越多生物科技公司或藥廠利用該技術生產農工產品或醫藥品，相關公司也紛紛成立，有些甚至已在美國那斯達克（NASDAQ）股票市場公開上市，產品陸續上市，企業前景十分看好。由於CRISPR在臺灣尚處於基礎研究階段，僅有少數公司實際用於生產製造，大多仍為代理商，發展仍在起步階段，但隨著技術愈發成熟並在國內生根，應用範圍越來越廣，相信在不久的將來專利申請案會越來越多，相關產業也會陸續成立。在此，筆者特以CRISPR著名的專利爭奪案為引，帶讀者一窺這項技術在企業上的發展脈絡。
一場CRISPR技術的專利爭奪
在國外，有關CRISPR專利權的爭議相當多，當中最受矚目的，就是美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）布羅德研究所（Broad Institute）的張峰（Feng Zhang）團隊和加州大學柏克萊分校（University of California, Berkeley, UCB）的道納（Jennifer Anne Doudna）團隊間對專利的爭奪。
道納團隊於2013年3月15日提出申請，而張峰團隊於2013年10月15日提出申請，但因花費大筆經費使用優先審查服務（fast-track review），故早於道納團隊、於2014年4月便獲得了美國專利商標局（United States Patent and Trademark Office, USPTO）核准專利。然而道納團隊認為，張峰團隊的CRISPR／Cas9技術與他們申請的專利重複，向USPTO專利審理暨訴願委員會（Patent Trial and Appeal Board, PTAB）提出專利牴觸 （interference），在歷時多年的往返辯論後，USPTO於2017年2月判決牴觸不成立，並將CRISPR／Cas9技術應用於真核細胞的專利權判給張峰團隊。
看起來，CRISPR在美國的專利歸屬爭議暫時落幕，然而仍存在許多爭議，如美國洛克菲勒大學（Rockefeller University）認為他們在發明CRISPR的過程中有貢獻，卻被排除在專利擁有者之外。另一方面，歐洲專利局（European Patent Office, EPO）的決定恰好與USPTO相反，宣布由道納與德國馬克斯普朗克研究所（Max Planck Institute）夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）團隊申請的CRISPR／Cas9技術獲得歐洲的廣泛專利權授權，他們在2017年3月23日收到EPO的專利核准預先通知（intention to grant a patent），這項專利廣泛涵蓋了CRISPR／Cas9技術在細胞外與細胞內環境的應用，其中包含原核細胞（prokaryotic cell）及真核細胞。
判決背後的社會影響
兩家機構的判決結果看似衝突，但倘若最終的結果是道納團隊擁有運用於所有細胞的CRISPR專利，而張峰團隊擁有運用於真核細胞的專利，那麼，從今以後想要使用CRISPR的企業可能必須向雙方都取得授權才能進行。因此，這個CRISPR的重大專利爭訟案是世界性的，對於雙方的市場影響及授權合作方式是值得關注。基因治療的進步越來越快，最近在治療愛滋病與癌症都有突破，若可成功採用CRISPR技術於基因治療，對人類帶來的影響與價值將相當龐大，雖然專利爭議仍未完全解決，但依然不阻礙他們將基因治療商業化的腳步。
這些專利爭奪戰的發生，可能造成研發者因保密因素而不願對外發表或與他人交流研究成果，造成這個技術的進步歷程受到阻滯。雖說技術日益發展成熟，應用範圍廣泛，但獨家的技術轉移及證照授權卻也引發智慧財產權持有者及各大藥廠、生技公司的商業利益競逐。
研發CRISPR的公司越來越多，規模也越來越大，但自從此技術變成一門生意後，各大學及研究機關忘卻追求公共利益的重要目標，甚至為社會帶來爭論及撕裂。此外，專利的申請雖然提供了研究人員開發CRISPR新技術或新產品的誘因，並保護發明者的智慧財產權，但有關新式治療方法的專利價位較高，使得研究人員的研發工作著重於有利可圖的疾病適應症藥物，而非公共衛生的維持和大眾的利益，大量的資源投入為少數人服務的領域。
談美國的技術轉移模式
除了取得專利，技術轉移在產業裡的影響也相當關鍵。美國在大學或學術研究單位的技術轉移商業化模式，與臺灣成立技術轉移中心的形式並不相同。美國學研單位進行技術轉移的目的，是基於公眾利益使得產出的技術能夠快速普及和實際應用，大多採取代理人公司（surrogate company）模式，亦即由學術研究單位及主要研究人員共同成立代理人公司，並將學術研究單位的研發成果授權私人公司商業化經營。如此一來，私人公司就可擁有較大彈性開發商業化模式或尋找合作夥伴，學研單位則能透過持有公司股份獲益並分散風險，而研發人員也可享有較高的獲利。
在美國從事CRISPR技術轉移的公司或機構，除了先前提到的布羅德研究所，尚有道納所在的英特利亞治療（Intellia Therapeutics）、愛迪塔斯醫藥（Editas Medicine）、道納創辦的馴鹿生物科學（Caribou Biosciences）、由夏彭提耶授權CRISPR／Cas9專利的ERS基因（ERS Genomics）及CRISPR治療（CRISPR Therapeutics）等公司，它們均為代理人公司且與專利持有者關係密切，通常只進行技術轉移，實際的生產銷售則由規模更大的藥廠或生技公司（證照持有者）負責。這些機構對於一般的應用，通常採取非獨家的技術轉移及授權，如研究工具、農工產品、食品、實驗動物或藥品開發等，但涉及人體治療的部分，則通常採取獨家的技術轉移及授權。
雖然有關CRISPR專利歸屬及產品授權生產仍有頗多爭議，特別是有關人體治療的部分，但預期爭議各方會有妥協的趨勢，如將CRISPR獨家授權的證照限制在特定的基因、增加產品製造者間的競爭至最大、促成專利權限制鬆綁及各競爭者進行證照交換（cross license）以及鼓勵研發者、專利持有者和產品製造者分別達成合理分配利益的協議等。
從倫理問題衍生的證照限制
另一個值得關注的焦點，就是研發工作背後的倫理議題。確實，CRISPR技術可以增加人類對細胞及生物體進行「基因操控」的可能性，但也會造成倫理上的問題，特別是在人類生殖譜系細胞（germ line cell）的治療、生態環境的維護、商業利益的競逐及不良嗜好者的增加等問題。因此，專利持有者與證照持有者間常會規定一些特別的協議，防止這類問題發生。
舉例來說，目前持有最多CRISPR直接證照最多的公司之一，德國製藥大廠拜耳（Bayer）集團旗下的農業生物技術部門孟山都（Monsanto），與布羅德研究所一張有關非獨占性用於農業的植物基因修飾證照，便有達成協議以排除一系列的特別應用，包括不得執行基因驅動（gene drive）將特定的變異基因偏向性的快速遺傳給下一代、不得開發不孕的終結者種子（sterile terminator seed）使得農民每年必須購買新種子而增加其財務負擔，以及不得執行可直接導致菸草商業化生產的研究以避免吸菸者增加。而愛迪塔斯醫藥與布羅德研究所也達成協議，不因任何目的而使用CRISPR技術修改人類生殖母細胞或胚胎，或者修改動物細胞以商業化生產適用移植於人類的器官。
這些加諸於證照持有者的限制有助於填補立法者尚不及反應的灰色地帶，有助於避免CRISPR技術快速發展所造成的倫理風險。
CRISPR企業發展的態勢
即便有許多待解的倫理問題，不可否認的是，CRISPR的發展已成功創造出新產業，造就許多CRISPR公司在世界各地的成立，美國、英國、德國、法國及愛爾蘭等歐美先進國家是主要的相關企業發展地點，這些企業專注的領域各有不同。
首先，這項技術的應用在食品業開創出一片天地，成功開發可抵抗噬菌體感染的乳酸生產菌株，大幅提升乳製品的產能，如優格和乳酪的生產。之後，該技術也在其它食物領域有新的收穫，如美國農業部（United States Department of Agriculture, USDA）於2016年批准第一個CRISPR編輯的有機體，並被改造成耐褐變的白色蘑菇。另外，生物技術公司益爾得生物科學（Yield Bioscience）於2018年獲得CRISPR植物亞麻籽油（假亞麻）的批准並用於製造植物油和動物飼料，這些都是CRISPR在食品科技上大放異彩的經典案例。
之後，CRISPR更進一步應用於編譯動、植物或微生物基因，以產出所需特性的家畜、農作物或大量生產酵素，甚至能製作「基因轉殖動物」以研究疾病及開發藥物的動物模式。與遺傳性疾病相關的基因治療，目前也正在研究中或已進入臨床試驗，如鐮刀型貧血症、地中海型貧血症、裘馨氏肌肉失養症和囊腫性纖維化等。此外，近年亦有研究透過CRISPR製作誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）和嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor, CART），可用於細胞、基因或免疫治療。
一般（非人體治療）產品的代理人公司，主要有布羅德研究所、馴鹿生物科學及ERS基因等，產品證照通常直接由USPTO核發，產品的製造則採取非獨家的技術轉移及授權，如研究工具、農工產品等。而涉及人體治療產品的代理人公司主要有愛迪塔斯醫藥、英特利亞治療及CRISPR治療公司，此種產品因技術層級較高、較多倫理考量且獲利較為豐厚，通常採取獨家的技術轉移及授權。
結語
CRISPR除成功而廣泛的用於基礎研究外，已開始用於生產農工產品，並有潛力應用於生產醫藥品。在國外，專利與證照的申請案逐年增加，藥廠與生技公司開始運用此技術生產各種產品，相關產業正蓬勃發展中，但亦面臨或曾遭遇專利爭奪、技術轉移限制或企業獨佔的挑戰。臺灣目前亦投入不少經費進行CRISPR相關的研究，面對此一席捲全球的創新生物科技發展，相關政策的推動應有前瞻性的規劃，以解決專利申請、證照授權、技術轉移及產業發展的問題。
〔註一〕CRISPR全名為「常間回文重複序列叢集（clustered regularly interspaced short palindromic repeat）」，是存在於細菌中的一 種基因。由於這類基因組中含有曾經攻擊過該細菌的病毒基因片段，因此，細菌可透過這些基因片段來偵測、抵禦相同病毒的攻擊，並摧毀其DNA。
延伸閱讀
1. Cohen J, The birth of CRISPR Inc. Science, Vol. 355(6326):680-684, 2017.
2. Contreras JL, Sherkow JS, CRISPR, surrogate licensing & scientific discovery, Science, Vol. 355(6326):698-700, 2017.
3. Ferreira R, David F and Nielsen J,Advancing biotechnology with CRISPR/Cas9: recent applications and patent landscape, J Ind Microbiol Biotechnol, Vol. 45(7):467-480, 2018.