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2020-05-14從新冠病毒談疫苗發展的現實問題
461 期
Author 作者
陳淵銓／美國加州大學柏克萊分校生物化學博士
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引發的嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）已在全球大規模流行，確診及死亡人數不斷攀升，各國紛紛祭出鎖國、封城、禁足及保持社交距離等斷然措施以緩和疫情。然而，有關COVID-19的治療及預防，國際上迄今無正式獲得核准的有效藥物及疫苗，為解決此本世紀截至目前最大的公共衛生及人類健康危機，各國科學家競相研發相關藥物及疫苗，有的已完成活體外實驗、進入動物實驗或正進行人體試驗中。如今，雖已有多種候選藥物可供患者臨床使用，但真正可供預防接種的疫苗仍付之厥如或正在進行試驗中，疫苗發展實有諸多現實問題有待克服。
目前的潛在有效治療藥物
綜觀現今世界各國COVID-19的相關研究報告，發現許多化學品、細胞激素（cytokine）及抗體（antibody）可能是治療COVID-19的潛在候選藥品 （表一）。然而，這些藥物大多僅進行活體外及動物實驗，或僅有臨床案例報告，尚未完成臨床試驗三期，臨床應用效果及可能的不良反應（副作用）並未充分評估。
表一：潛在候選藥品清單
新型冠狀病毒疾病疫情爆發後，許多國家都呼籲民眾盡可能待在家裡，以降低病毒傳播的速度。（Pixabay）各國預防疫苗研發
從候選藥物來看，除化學品外，細胞激素及抗體亦可作為有效治療藥物，這與疫苗刺激人體免疫反應以產生細胞激素及抗體提供保護有異曲同工之妙，可作為疫苗研發的構想及參考。不過，疫苗是提供健康人作為預防疾病之用，而藥物乃為確診患者作為治療疾病所需，二者在開發設計、試驗方法及效能評估上仍有顯著差異。以下，筆者將分享今（2020）年各國科學家的疫苗重要研發成果。
圖一：SARS-CoV-2的結構示意圖。（By Hanna Vega - http://book.bionumbers.org/, CC BY-SA 4.0,Wikimedia）
香港研究人員利用現有的SARSCoV免疫學研究資料，根據SARSCoV-2與SARS-CoV間的高度遺傳相似性來設計對抗SARS-CoV-2的疫苗。他們鑑定了一組得自病毒棘突蛋白（spike protein）和核殼蛋白（nucleocapsid protein）的B細胞和T細胞抗原表位（epitope），在120個可用的SARS-CoV-2序列中，並未發現已確定的抗原表位有發生突變。因此，疫苗若標靶作用到這些免疫細胞抗原表位，應可提供人體保護以對抗SARS-CoV-2。
而印度研究人員則採用免疫資訊法（immunoinformatics）鑑定了SARS-CoV-2表面醣蛋白中的重要細胞毒性T細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）和B細胞抗原表位。他們在病毒表面糖蛋白中鑑定了五個CTL抗原表位、三個連續的B細胞及五個不連續的B細胞抗原表位，在過程中觀察到CTL抗原表位與組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC）I 肽結合槽（peptide binding grooves）在多個接觸點結合，並形成連續的氫鍵和鹽橋錨（anchor），顯示具有潛力產生免疫反應，這些鑑定出的抗原表位可能是開發疫苗的潛在候選者。
圖二：藥物臨床試驗、試驗中新藥申請（investigational new drug, IND）與新藥查驗登記（new drug application, NDA）過程示意圖。
當然，美國及中國研究人員亦有相關研究，他們在SARS-CoV-2的整個棘突蛋白、棘突蛋白的受體結合結構域（receptor binding domain, RBD）、非RBD棘突蛋白片段及棘突蛋白非結構蛋白的基礎上引入次單位（subunit）疫苗，並闡明影響這些次單位疫苗的潛在因素，參考SARS和MERS的次單位疫苗開發方法和策略，為SARS-CoV-2疫苗的快速設計和開發安全、有效的疫苗提供重要資訊。
疫苗發展的現實問題
全世界如火如荼地展開抗病工作，疫苗開發當然也不落人後。然而，由於整個開發流程包括「抗原表位的篩選及設計、動物實驗及人體試驗、安全性及有效性的評估與上市後的安全監控（surveillance）」等四個階段，不僅需耗費大量人力及經費，時程通常也十分長久。快速研發及加快的核准以應需求，很容易因缺少上市後監控且副作用尚未充分評估，造成宣稱開發成功卻無法真正上市供人體臨床應用，以往SARS及MERS疫苗的開發即為先例，COVID-19疫苗的開發亦應避免步此後塵。
各國相繼開發COVID-19篩檢試劑，此為示意圖。（Pixabay）
目前，COVID-19疫苗在研發上面臨幾個主要挑戰如下：
試驗過程
首先，由於疫苗提供健康人作疾病預防之用，安全性要求標準極高，僅活體外實驗成功，證據仍顯不足，須有長期及數量足夠的動物實驗與健康自願者試驗，才能完成安全性測試。而因抑制RNA依賴性聚合酶（RNA dependent RNA polymerase, RdRP）校讀易有錯誤（error-prone），故病毒突變率高，棘突蛋白和核殼蛋白的保守性（conservation）未作詳細評估，疫苗有效性（effectiveness）及效期（expiration）可能均相當有限。
技術細節
從技術細節上來看，因共價連接的聚醣（glycan）存在而使得糖蛋白（glycoprotein）抗原表位變得很複雜，使用相關的聚醣來建立模式特別困難。此外，根據現有臨床資料顯示，病毒已發生突變而產生多種變異株，有可能是兩種以上的混合株（mixed population），針對單一病毒株抗原研發的疫苗恐無法提供人體完整免疫力。
疫苗特性
與去活性疫苗和病毒載體疫苗相比，次單位疫苗更安全，但因其免疫原性（immunogenicity）可能較低，必須結合佐劑或針對適當的胺基酸序列、蛋白質片段長度加以優化，並配合適當免疫接種期程才能發揮效能。而就安全性而言，病毒的胺基酸序列可能與部分人的體內胺基酸序列類似而引發免疫交叉反應，尤其是在遺傳上傾向於自身免疫的個體，故疫苗引發自身免疫（autoimmune）疾病的可能性也須納入考量。
結語
COVID-19已在世界多國發生群聚感染及大流行，並可能發展成為類似流行性感冒的季節性傳染病，為控制疫情，疫苗的上市實有其迫切性及必要性。雖然新冠病毒的疫苗開發仍有諸多現實問題有待解決，但在各國政府的贊助及全球科學家的共同努力下，相信在不久的將來定可克服困難，開發出安全且有效的疫苗。
延伸閱讀
1. Ahmed SF, Quadeer AA and McKay MR, Preliminary identification of potential vaccine targets for the COVID-19 coronavirus (SARSCoV-2) based on SARS-CoV immunological studies, Viruses, 2020.
2. Shoenfeld Y, Corona (COVID-19) time musings Our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment and vaccine planning, Autoimmun Rev., 2020.
3. Wang N et al., Subunit vaccines against emerging pathogenic human coronaviruses, Front Microbiol, 2020.
4. Baruah V and Bose S, Immunoinformaticsaided identification of T cell and B cell epitopes in the surface glycoprotein of 2019nCoV, J Med Virol., 2020.