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- 2008年
- 468期－2008諾貝爾獎（2008年12月號）
文章專區
2008-12-01揭開致病原的面紗—人類乳突病毒與愛滋病毒
468 期
Author 作者
陳宜民∕任教陽明大學微生物及免疫學研究所 任職愛滋病防治及研究中心。
2008年的諾貝爾生理醫學獎在10 月初於瑞典卡洛林斯卡學院諾貝爾大會（the Nobel Assembly at Karolinska Institutet）公布，今年諾貝爾生醫獎創百年以來的紀錄，破天荒頒給兩種不同病毒研究的貢獻，獲獎者分別為發現人類免疫不全病毒第一型（human immunodeficiency virus-1, HIV-1，俗稱愛滋病病毒）的法國科學家芳絲華．巴赫–桑努希（Françise Barré-Sinoussi）與蒙塔尼埃（Luc Montagnier），以及發現人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV）的德國科學家楚爾郝森（Harald zur Hausen），以表揚他們對醫學進步的重大貢獻。
楚爾郝森（Harald zur Hausen）
德國
德國癌症研究中心
芳絲華．巴赫–桑努希（Françise Barré-Sinoussi）
法國
巴斯德研究所
病毒學系
蒙塔尼埃（Luc Montagnier）
法國
世界愛滋病研究與預防基金會
HIV與AIDS
HIV最初是在病患的淋巴細胞中發現，這類病患在感染初期具有淋巴結腫大的現象，在後期時於血液中就可檢驗出病毒的存在。HIV也是第一個被發現的人類慢病毒（human lentivirus），它會破壞人體免疫系統中的巨噬細胞與淋巴細胞，導致免疫細胞大量減少，使得患者無法抵抗各種機緣性感染的疾病而死亡。由於桑努希與蒙塔尼埃及其他科學家的努力，確認HIV為愛滋病的病原體，日後才得以進一步發展診斷工具，了解HIV的致病機轉，並研發出有效的治療方法。目前愛滋病患者多以雞尾酒療法來治療，雖然已有很好的成效，但仍舊無法根治。相較於子宮頸癌已經有HPV疫苗可以預防，愛滋病的疫苗始終沒有突破性的進展，這或許也是這次「諾貝爾獎基金會」的用心良苦吧？
愛滋病主要症狀。
愛滋病的發現
1981年，在美國加州大學洛杉磯校區的附設醫院，有一位住院醫師發現病房裡同時住進5位年輕的男病人，他們都感染了肺囊蟲肺炎，並有嚴重免疫缺乏的情形。他報告到當地衛生局，之後，美國疾病管制及預防中心（CDC）在其官方雜誌《發病及死亡率週報（MMWR）》上發布這一則消息。由於當時此疾病陸續在許多男同性戀身上發現，因此也被稱為男同性戀癌症（gay cancer）。這些免疫缺乏的感染者會持續衰弱，感染各種常見的致病原，包括細菌、病毒、寄生蟲等。這些所謂的機緣性感染在一般人身上並不會造成嚴重的症狀，甚或會自然康復；但這群免疫力缺乏的感染者，卻會產生嚴重的症狀，甚至是致命性的感染，例如卡氏肺囊蟲肺炎（pneumocytis carinii pneumonia）與卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）。後來經由流行病學的調查，歸納出這個疾病的傳染途徑包括輸血、性行為、共用針頭及母子垂直傳染。
繼1981年美國的報導，此疾病也逐漸在其他國家發現。1982年，法國也出現相似的病例，使得法國的醫界開始注意到這個問題。由於當時對其傳染途徑及致病機轉都不清楚，因此試圖利用病歷對照研究，從病人的臨床症狀中，找出造成此疾病的可能病原體。但是，在逐一篩選並檢驗所有可能的病原體後，均宣告失敗！此時，一個關鍵性的人物——侯森朋醫師（Willy Rozenbaum）改變了一切。
侯森朋工作於法國畢夏醫院（Bichat hospital），他發現得到此病的人常出現淋巴結腫大的症狀，認為這個疾病應該是由一種新的病毒所引起。因此他到巴斯德研究所（Pasteur Institute）舉辦了一場研討會，闡述他的想法，希望能引起醫界的重視，同時也試圖去說服許多病毒學家和他一起研究，找出引起此疾病的病原體。透過朋友的介紹， 侯森朋醫師的理論得到雪曼博士（Jean-Claude Chermann）與巴赫–桑努希的支持，後者當時是蒙塔尼埃在巴斯德研究所實驗室中的研究人員。蒙塔尼埃的實驗室當時著重於腫瘤病毒學，特別是反轉錄病毒（retrovirus）與癌症相關性的研究。在蒙塔尼埃決定要幫助侯森朋醫師從事這方面的研究工作後，侯森朋立即在畢提醫院（Pitie Salpetriere hospital）取得淋巴結腫大病患的切片組織，並將此檢體送到蒙塔尼埃實驗室，由巴赫–桑努希負責病原體培養的工作。
位於法國巴黎的巴斯德研究所，桑努希與蒙塔尼埃在此發現愛滋病病毒。
同一時期，美國CDC 與衛生部門合作調查，認為此疾病是經由性行為傳染，而且可能透過患者的精液傳播。但是意外的事發生了， 1982年他們發現有些血友病患竟然得到此病，還有曾經因開刀輸過血的婦女也得到此疾病。1983年1月4日CDC 召開會議討論這個疾病並宣布他們的發現，由於此疾病尚未有個正式的名稱，在會議上禾拉醫師（Voeller）建議將此疾病稱為「後天免疫缺乏症候群」（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）。
愛滋研究在法國—愛滋病病毒為反轉錄病毒
此時，巴斯德研究所的研究團隊從臨床檢驗的數據中發現，得到此一疾病的患者，其CD4+ 淋巴細胞數目有極大的改變，降到幾乎為零，因此他們推測CD4+ 淋巴細胞是這個病毒攻擊的目標，而這些CD4+ 淋巴細胞也存在於腫大的淋巴結裡。蒙塔尼埃利用正常人周邊血液裡的白血球，培養侯森朋醫師送來的切片組織，然後將細胞培養的上清液交給巴赫–桑努希去做反轉錄（reverse transcriptase）的測試，因為在當時，美國有一些研究證據顯示，大家要尋找的病原體，是一隻新的反轉錄病毒。
大約經過3個星期，他們發現此病毒的確具有反轉錄的活性，且會造成培養的淋巴細胞死亡，然而，此現象很快就不見了！研究團隊立即召開緊急會議討論解決的辦法，最後決定使用健康捐血者的白血球，加入此病毒培養液中，果然又再度偵測到反轉錄活性，而且也觀察到因病毒造成的細胞病變（cytopathic effect, CPE），證實此病毒為一種反轉錄病毒。另一方面，負責電子顯微鏡檢查的道各博士（Charlie Dauguet），從病毒培養上清液中，成功拍攝到此新型反轉錄病毒的電子顯微鏡照片。根據電顯照片的比較，蓋羅博士（Robert Gallo）先前發現的人類嗜T淋巴細胞病毒第一型（human T-cell leukemia/lymphotropic virus type I, HTLV-1）的核心是圓的，而他們找到的病毒核心具有錐形的結構，顯然是一種新的反轉錄病毒。
承先啟後 三位美國學者的研究
1981~1982年，在美國由於感染愛滋病與患病致死的人數一直增加，許多研究人員開始重視這個問題，試圖找出此新病毒。法蘭西斯博士（Don Francis）為筆者在哈佛公衛學院時的學長，當時為美國CDC 的研究員，他也在尋找引起此病的病毒，而筆者的恩師艾瑟斯博士（Max Essex）為當時哈佛大學公衛學院的教授，也是研究動物與人類反轉錄病毒的專家。
法蘭西斯與艾瑟斯討論，根據這個疾病的幾種特性：（一）會導致惡性腫瘤的發生，例如卡波西氏肉瘤；（二）會造成免疫功能抑制；（三）需要很長的潛伏時間；（四）藉由性行為傳染；歸納出這個病原體可能是一種新的病毒，且很可能是一種反轉錄病毒。艾瑟斯博士在1982 年3 月將此訊息告訴在美國國家衛生院工作的蓋羅，引起他對此一新興病毒的興趣。
蓋羅博士是美國知名的反轉錄病毒學家，為美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）的研究員。由於蓋羅的姐姐死於白血病，使他立志投入白血病的研究。他在與發現反轉錄作用而獲得諾貝爾獎的巴耳提摩（David Baltimore）對談後，開始對反轉錄病毒產生濃厚的興趣。1976年，他找到一個新的T細胞生長激素（後稱為IL-2），成功利用此一激素發展出體外培養T細胞的方法。此方法使得科學界在研究感染T細胞相關病毒的實驗更加容易，而蓋羅博士也因此分離出HTLV-1。
目前被發現的4 種人類反轉錄病毒的電子顯微鏡照片。
美法之爭—誰先找到愛滋病毒？
1983 年的1 月，在法國巴斯德研究所由蒙塔尼埃領導的研究團隊，將他們發現與造成人類免疫缺乏症候群有關的病毒，命名為淋巴結病變相關病毒（lymphadenopathy associated virus, LAV）。他們的研究結果後來於1983年5 月發表在Science期刊。法國團隊證明此病毒為一種感染人類的新反轉錄病毒，蒙塔尼埃並將此訊息告知蓋羅，他說：「我們從愛滋病病人的檢體找到一種新的人類反轉錄病毒，與你之前發現的HTLV不同。我們利用HTLV的抗體與此病毒做交叉反應，發現兩者並無關聯，因此我們很確定其為新的人類反轉錄病毒。」當時蓋羅回覆蒙塔尼埃，他也正在尋找引起愛滋病的病毒，認為其可能是HTLV的一種，亦將要投稿到Science，希望蒙塔尼埃能將檢體與他們發現的資料寄一份給他進行確認。
1983年的6月、9月與11月，蒙塔尼埃實驗室陸續寄了LAV相關檢體給蓋羅的實驗室，希望他們能協助確認，而蓋羅的實驗室也利用IL-2與正常人的白血球共同培養，成功地培養出LAV。但由於蓋羅對愛滋病的成因，一直有一套自己的理論，因此他也於1983年12月發表文章在Science期刊，闡述引起愛滋病的是一種HTLV型的病毒。1984年4月，蓋羅與美國衛生部副部長黑克勒（Margaret Heckler）舉行記者招待會，宣布蓋羅的實驗室發現導致愛滋病的病原體，稱為人類嗜T淋巴細胞病毒第三型（human T-cell lymphotropic virus type III, HTLV-3），並且宣稱已經發展出幾乎能百分之百檢測出此病毒的試劑。
在發表的會議上，蓋羅秀出由電子顯微鏡拍攝的HTLV-3的照片，但由於其形態與HTLV-1 及HTLV-2 差異甚大，很難認定此新型的反轉錄病毒和HTLV-1/2 具有很高的相關性。後來調查發現，當時蓋羅所秀的HTLV-3 照片，是由蒙塔尼埃實驗室所提供的。由於美國與法國兩個實驗室曾經共同擁有檢體，最後雙方同意共同發表並簽署聲明書。1984年4月， Science同時刊登蓋羅與蒙塔尼埃雙方實驗室發表的文章。後來，法國團隊為證明蓋羅所發現的HTLV-3事實上就是他們當時所發現的LAV，他們利用分子生物的技術將病毒的DNA序列全長定出，於1985年2月宣布，經過序列比對證實兩者幾乎100％相同，如此也證實了蓋羅的病毒是來自於法國的實驗室。
1985年，一種血液篩檢試劑在美國上市，該試劑能用來檢驗人類血液中對抗HIV的抗體。但是這也讓法國巴斯德研究所控告美國蓋羅實驗室不正當使用他們給予的檢體與病毒來發展此試劑，因為法國團隊比美國團隊早5個月前（1983年12月），就已研發出此血清診斷試劑，並且向美國申請專利，卻遲遲沒有回應，而美國政府竟然將專利發給比較晚才申請的蓋羅實驗室，此舉令法國非常不滿，立即採取法律訴訟行動。爭議持續了3年，最後由雙方政府外交部高層協商，決議由雙方政府共享此專利。
研發愛滋病疫苗的漫長道路
巴赫–桑努希與蒙塔尼埃的研究成果使科學家得以迅速定出且選殖出第一型HIV（HIV-1）的基因體，有助於後人了解病毒感染宿主的過程，更藉此發展出抗病毒藥物與診斷試劑，以篩檢血液，檢驗病患是否得病，確保輸血的安全，減少傳染的機率。1996年，何大一博士發明了愛滋病雞尾酒療法，已經能有效抑制愛滋病患者體內的病毒並延長患者的壽命。目前利用HIV 基因序列的比對與演化分析，可以了解此病毒的起源、演化等相關訊息，據推論HIV可能是在二十世紀初期，自非洲的黑猩猩傳染至人類身上，但為何自80年代開始大流行，目前仍是個謎。
HIV 構造簡圖。
藉由病毒與宿主細胞之間感染機制的研究，也使科學家更加了解HIV如何躲過免疫系統的偵測。目前的研究認為，由於HIV可破壞淋巴細胞的正常功能，其突變速度驚人，而且可將自身的基因體嵌入，潛藏於宿主細胞基因體中；因此，即使接受長期抗病毒治療，也難以將病毒自患者體內根除。不過這方面相關研究已提供科學家更多線索，來發展愛滋疫苗及消滅潛伏病毒的方法。
然而，不同於子宮頸癌疫苗的發展，愛滋病疫苗的發展之路仍舊遙遙無期。巴赫–桑努希獲獎後表示，她對愛滋病疫苗的研發感到悲觀，她說：「我們25年前發現愛滋病毒時，天真地以為很快就可以預防和治療。」截至目前為止，全世界已有許多研究單位積極研發預防性與治療性的愛滋病疫苗，不過多屬實驗階段，有的在臨床試驗就宣告失敗。因此，愛滋病疫苗研發仍有一段長遠的路要走。
HIV-1（箭號所指）由體外培養的淋巴細胞中釋出，為掃描式電子顯微鏡圖。
各型HPV 間的相關性與所引發的疾病。
楚爾郝森與HPV
楚爾郝森博士出生於德國西部的蓋爾森基興（Gelsenkirchen）。當他還是個醫學院學生時，就對感染性疾病與微生物領域產生極高的興趣， 1960年畢業後，他積極投入科學研究工作。當時對病毒在癌症中扮演的角色仍不清楚，身為一個年輕的研究員，他開始研究病毒感染與各種癌症的關係。
1970 年時楚爾郝森的研究有了突破性的發展，他發現巴氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）的細胞能夠持續感染，而且成功地在不產生病毒（non-virus-producing）的巴氏淋巴瘤細胞中，偵測到EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）的DNA。之後，他陸續在鼻咽癌與上皮細胞癌的組織裡發現EBV的存在。他假設如果腫瘤細胞中含有致癌病毒，那麼病毒DNA就會嵌入宿主細胞的基因體。
從1970年開始，他著重於研究人類乳突病毒（HPV），這是一種與皮膚疣相關的病毒，在臨床上很難人工培養。同時，他也發現HPV不是單一型別的病毒（目前知道HPV具有106種基因型）。他一開始的研究認為，子宮頸癌和單純皰疹病毒（herpes simplex virus, HSV）是不相關的，後來在一場研討會上，一位來自芝加哥的研究人員告訴他，他們發現在子宮頸癌的檢體中，約有40％能夠找到HSV ，並指出郝森對實驗的敏感度不夠。這是他研究生涯的一個低潮，不過如此的打擊卻也激發他對子宮頸癌的興趣。
1977年，他的研究團隊從生殖道疣中找到HPV-6，然而HPV-6並不存在子宮頸癌中；之後又發現HPV-11，但是與子宮頸癌相關性仍低。最後，郝森實驗室的學生德斯特（Mathias Durst），成功地從子宮頸癌組織切片中選殖出HPV-16，他們隨即分析手上所有的子宮頸癌組織切片，發現將近50％的組織切片都有HPV-16 的存在。之後，郝森實驗室也分離出HPV-18，並發現17~20％的子宮頸癌發生都與其相關。後期的流行病學研究也證實HPV 為子宮頸癌的致病原。
HPV與子宮頸癌
HPV 是一種很常見的病毒，其中最為人熟悉的一類是經常引發手、足部疣的病毒。在已知的100多種HPV 類型中，大約40種會感染生殖道，而目前發現HPV-16與18型，最容易導致子宮頸癌的發生。從子宮頸抹片與組織切片染色的結果發現，罹患子宮頸癌的女性體內約99.7％都能發現HPV ，預估每年約50萬名女性受到感染。
不僅女性會得到HPV，男性也會感染HPV而導致肛門癌、陰莖癌、口腔癌以及其他癌症。美國CDC的研究顯示：對有性生活的人們來說，一生中感染到HPV的風險至少有五成，大約70％的HPV感染新病例可在一年之內康復。若患者體內的病毒無法被免疫系統清除，感染HPV的女性就容易發展成子宮頸上皮內贅瘤變異（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）和子宮頸癌。因此， HPV只是子宮頸癌發生的一個必要因素，而並非唯一的致癌因素。
由於大部分子宮頸癌的發生都是因為感染HPV所致，避免受HPV感染是保護女性遠離子宮頸癌最有效的預防方法。目前HPV-16 與18 型疫苗接近100％有效，它主要是針對最容易導致子宮頸癌發生的HPV-16與18型來製成，約70％的子宮頸癌患者均因感染這兩型HPV所致。
楚爾郝森的發現對於日後偵測與預防子宮頸癌提供了非常重要的根據，也促使HPV 疫苗的研發，對抗子宮頸癌的發生。
1989年美國CDC的宣導海報，指出藥物濫用者可能遭受愛滋病的威脅。
子宮頸癌疫苗的意義
2004年11月，葛蘭素史克藥廠宣布，他們進行3年的HPV疫苗臨床試驗結果顯示，疫苗幾乎可100％對抗HPV-16與18型的感染。此外，默克藥廠的研究團隊在溫哥華國際乳突病毒的研討會上，也表示他們研發的疫苗在臨床試驗顯示有90％的保護率，可以對抗HPV-6、11、16與18型。目前，全世界總共有82個國家通過核准HPV疫苗嘉喜（Gardasil），並已有18個國家通過HPV 疫苗常規接種的政策。
台灣衛生署也在2006年10月，通過由默克藥廠生產的四價子宮頸癌預防疫苗，此一疫苗可使用於9~26歲女性，以預防由HPV-6、11、16及18型所引起的感染，以及相關癌症與癌前期病變，除了建議女性施打之外，男性若接種HPV 疫苗，亦可免於病毒感染以及相關疾病的產生，例如生殖器疣（俗稱菜花）等。
幾個月前，筆者曾接到一位國內婦運工作領袖的電子郵件，邀請我連署一份陳情表，內容有關她們質疑國內HPV疫苗的接種政策等等，我當時回信給她，提到：「若我有一個12歲的女兒，我一定會讓她接受HPV疫苗的接種。」並建議她多搜集國外的資訊，了解這個疫苗的好處，從「關懷弱勢婦女」的角度著眼，讓更多婦女能因為接種HPV疫苗而免於將來得到癌症。這也是諾貝爾基金會今年頒獎給郝森博士的真正意義。
愛滋病的歷史
| 年份 |
大事記 |
| 1981 |
愛滋病患首度在美國洛杉磯被發現。5 位年輕的男同性戀者感染了肺囊蟲肺炎等少見的機緣性感染疾病。 |
| 1982 |
後天免疫缺乏症候群（AIDS）取代了男同性戀免疫缺乏症候群（GRID）名稱。 |
| 1983 |
美國疾病管制及預防中心提出全面防護措施的指引，要求醫療人員遵守。 |
| |
第一個愛滋病病毒HIV-1由法國科學家芳絲華．巴赫–桑努希與蒙塔尼埃分離出來。 |
| 1984 |
台灣出現第一位愛滋病患者，是一位過境的美籍人士。 |
| 1985 |
美國食品藥物管理局通過第一個HIV的血液篩檢試劑。 |
| 1986 |
美國食品藥物管理局通過第一個抗愛滋病藥物—— AZT 。 |
| 1988 |
1月，台灣捐血中心開始全面篩檢HIV 抗體。 |
| 1991 |
魔術強森於11月7日宣布自己感染了HIV-1 。 |
| 1993 |
台灣首座民間愛滋病中途之家於台北成立。 |
| 1994 |
何大一發表HIV 在人體內複製的動態資料，使我們對疾病及藥物治療的目標有更清楚的概念。 |
| |
台灣愛滋病中途之家由預防醫學學會——希望工作坊接手經營。 |
| 1996 |
ACTG076 號臨床試驗的結果顯示， AZT對於預防HIV的母嬰垂直傳染有效。 |
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三合一混和治療（俗稱雞尾酒療法）的報告初次公布。 |
| |
何大一於12 月30 日被Time 雜誌選為年度風雲人物。 |
| 1997 |
美國政府公布1996 前半年愛滋病死亡人數降低13％，使得雞尾酒療法被廣泛接受。 |
| |
4 月，台灣引進雞尾酒療法。 |
| 2000 |
全球愛滋病防治的注意力逐漸轉移到開發中國家的問題上。 |
| |
國際愛滋病研討會第一次在開發中國家（南非）舉行。 |
| |
台灣成立跨部會愛滋病防制委員會。 |
| 2001 |
6 月，聯合國秘書長安南提出全球對抗愛滋病、肺結核及瘧疾基金（Global Fund）的構想，獲各國支持。 |
| 2002 |
全球華人愛滋病網路（GCAN）成立。 |
| 2003 |
台灣靜脈注射藥癮者感染HIV 人數上升5倍，民間組織發出警訊。 |
| 2004 |
感染人數上升76％，台灣疾病管制局沒有即時反應。 |
| 2005 |
11月，感染人數上升120％，疾管局開始在4個縣市推動減害計畫。 |
| 2006 |
8月，全國開始推動減害計畫，感染人數下降10％。 |
| 2008 |
10 月，法國科學家巴赫–桑努希與蒙塔尼埃因為發現HIV-1 ，獲得諾貝爾生醫獎。 |
參考資料
1. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application, Nat Rev Cancer, vol. 2 (5): 342-50, 2002.
2. Human papillomaviruses, Annu Rev Microbiol., vol. 48: 427-47, 1994.
3. A review of prophylactic human papillomavirus vaccines: Recommendations and monitoring in the US, Cancer, vol. 113 (S10): 2995-3003, 2008.
4. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS), Science, vol. 220 (4599): 865-7,1983.
5. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS), Science, vol. 220 (4599): 868-71, 1983.
6. HTLV-III, LAV, ARV are variants of same AIDS virus, Nature, vol. 313: 636-7, 1985.