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- 2015年
- 552期－諾貝爾獎特別報導（12月號）
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2015-12-01抗瘧藥物青蒿素的發現
552 期
Author 作者
洪欣儀／現任成功大學藥學系助理教授。 吳天賞／現任成功大學藥學系特聘教授。
中國中醫科學院無博士學位、未出國留學且無院士頭銜的首席女科學家屠呦呦，今年84歲獲得2015 年諾貝爾生醫獎，也是有史以來第12位女性獲獎。原因是屠呦呦帶領科研組發現及證實中藥裡的青蒿所含之青蒿素具有優越的抗瘧疾效果。此藥物挽救了無數的生命，其中大部分是生活在全球最貧困地區的兒童。
發現青蒿素
在1950年代越戰時期，不管是美軍或是越軍都因熱帶叢林地區瘧疾肆虐，造成部隊大量人員傷亡。中國方面為了協助解決瘧疾的困擾，指示全國各部門參加以瘧疾防治藥物研究為任務的緊急工作。這項研究工作除了解決當時唯一的抗瘧疾藥物「奎寧類」的抗藥性，還期望從中藥中尋求突破。
1969年，屠呦呦被指派加入此研究，她首先收集中醫典籍裡關於瘧疾治療各種經驗方，命名為《抗瘧單驗方集》，包含了640多種中草藥，其中就包含青蒿。屠呦呦及其同事利用現代科學方法，萃取植物裡的有效成分並進行藥效試驗。但在初步的篩選中，青蒿萃取物對瘧疾的抑制率只有68%，比胡椒還不如，而且效果不太穩定，因此青蒿沒有成為重點研究對象。直到東晉葛洪的《肘後備急方·治寒熱諸瘧方》中的文字給了屠呦呦靈感：「青蒿一握，以水二升漬，絞取之，盡服之。」青蒿絞汁服用與一般中草藥煎煮的方式不同，她懷疑有效成分在高溫下可能會被破壞。於是屠呦呦所屬的北京中藥所改以乙醚提取，控制溫度低於60℃，發現提取物對鼠瘧原蟲的抑制率可達100%，但毒性偏大。在去除酸性部分後，得到抗瘧效價高、毒性小的乙醚中性提取物，青蒿抗瘧研究由此取得了新進展。
青蒿的乙醚中性提取物經過動物毒性試驗和少量人體試服，證明無明顯副作用後，於1972年8~10月進行臨床觀察，共29例，獲得了不錯的結果，尤其是對奎寧類藥物已經具抗藥性的惡性瘧仍然有不錯的效果。同一時間，青蒿乙醚中性提取物被進一步分離純化，使用矽膠管柱層析，與石油醚– 乙酸乙酯梯度沖提，分離得到編號為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的三種結晶。經鼠瘧原蟲篩選後，證實結晶Ⅱ是唯一有抗瘧作用的化合物，於是將50~100mg的結晶Ⅱ給小鼠灌胃，發現可使鼠瘧原蟲由陽性轉為陰性。中藥研究所便將結晶Ⅱ命名為「青蒿素Ⅱ」。
圖一：青蒿素的可能結構（左）及確切的結構（右）。
在沒有高解析度核磁共振儀及質譜儀的時代，青蒿素的結構鑑定是以IR（紅外光）、UV（紫外光）配合大量化學反應研究，得到結構的大致狀況。但令研究員困惑的是，分子式C15H22O5，以核磁共振光譜儀看來僅有一個氫原子與氧原子連在同一個碳上，在此情況下很難在15個碳上排進5個氧原子，當初研究員曾思考青蒿素是否為過氧化物，但青蒿素是一個很穩定的分子，熔點在150℃左右都未見分解。所幸當時發現的另一個天然物鷹爪甲素是個過氧化物，也同樣具有抗瘧的活性，於是研究員通過定性及定量的分析，證實青蒿素也是個過氧化物。綜合所知，研究員提出了過氧基團位於內酯內的可能結構（圖一）。1975年透過單晶X-ray繞射分析（X-ray single crystal diffractometer）確認了實際結構，而絕對立體結構則是在1978年由反常散射的X-ray分析確定。……【更多內容請閱讀科學月刊第552期】