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2020-04-01追獵病毒—找出新興傳染病的侵襲足跡 604 期

Author 作者藍郁青／著迷微生物的超能力，因而研究病毒演化與宿主行為多年，學習AI中。

降臨非洲幾內亞的一場浩劫

蓋凱杜（Gueckedou），位在非洲幾內亞（Guinea）東南角落的一個小城鎮，鄰近於90年代飽受內戰的獅子山（Republic of Sierra Leone）及賴比瑞亞（Republic of Liberia）兩國的邊界，也是2000年兩國內戰戰事的中心。在戰事停止後，經過十年的休養生息，人口逐漸倍增，也成為三國交界中，20萬人居住、往來的小鎮。

2013年12月初，在蓋凱杜一個名叫美良度（Meliandou）的村子裡，一個約兩歲大的小男孩在經歷發燒、嘔吐及血便，最後因為全身性的感染而過世。約一週之後，男童的母親也染病死亡，緊接著兩週後的是男童三歲的姐姐發病身亡，甚至後來連男童的祖母也在男童過世後的一個月內死亡。當時，沒有人知道發生什麼事，只知道這些死者們生前的症狀都是發燒、嘔吐和腹瀉等，而真正的致病原因當時也無從知曉。

2014年1月，死神的鎌刀揮向村中的護士及外地來的助產士，當時的美良度村已經死了9個人。2月初，染上不明疾病死亡的助產士家人，將死神的氣息帶到了另一個村莊丹多彭波（Dandou Pombo），導致6個人在一個半月裡接連染上這種怪病而死亡。而鄰近丹多彭波村的另兩個村子——達瓦（Dawa）及班杜（Gbandou），也因為村民參加了隔壁村近親的葬禮後，將怪病傳回村子裡，造成11個人死亡。

接著，該地區鄰近城鎮醫院裡的醫護人員，因為照顧那些參加葬禮而怪病上身的村民們，開始出現群聚性感染而一個個倒下。怪病經由照顧病患的接觸、醫護人員與病人的交互感染，再加上參加葬禮時與亡者道別的習俗，使得疫情開始進入了群聚傳染肆虐的新境界。

3月中，此怪病已正式佔領西非幾內亞東南角的三個主要城鎮。也是直到此時，世界衛生組織（World Health Organization,WHO）及相關防疫人員才發現怪病爆發出的嚴重疫情。最後，經確認後發現，怪病的病原體就是惡名昭彰的伊波拉病毒（Ebolavirus）。

認識伊波拉病毒

伊波拉病毒，是絲狀病毒科的其中一種病毒，罹患此病可能出現的臨床症狀包括噁心、嘔吐、腹瀉、膚色改變、全身痠痛、體內出血、體外出血和發燒等，罹病後的致死率平均約為50％，致死病因主要為中風、心肌梗塞、低血容量性休克或器官衰竭。

1976年，以剛果的舊稱——薩伊（Republic of Zaire）境內的伊波拉河（Ebola River）命名的伊波拉病毒，首次在蘇丹（Republic of the Sudan）和薩伊出現。伊波拉病毒的第一次爆發感染了284人，死亡率為53%。幾個月後，第二次伊波拉病毒的傳染，是基因上與第一次不太相同的伊波拉薩伊病毒（Ebola Zaire,EBOZ），是當時死亡率最高的伊波拉病毒（88%），感染了318人。

伊波拉病毒的第三次出現，是伊波拉雷斯頓病毒（Ebola Reston,EBOR），最早於1989年被發現。在美國，最初的感染源是被病毒感染的猴子，從菲律賓被引進到美國維吉尼亞州的雷斯頓。幸運的是，感染EBOR的人雖然血清呈陽性，也就是有接觸過伊波拉病毒，但未出現伊波拉出血熱（Ebola Hemorrhagic Fever,EHF）的症狀。這起事件後來還被寫成小說，搬上大螢幕成為賣作電影——《危機總動員》（Outbreak）。

發現病原體，然後呢？

回到2014年4月的西非，故事並未因為病原體被確認為伊波拉病毒而結束，在緊鄰的獅子山及賴比瑞亞兩國境內，伊波拉病毒正默默地將它的後代繁衍散播。雪上加霜的是，西非這三國恰好正是世界上最為貧困且醫療技術落後的國家，這也給了伊波拉病毒大顯身手的最佳環境和機會，並隨之將這波疫情擴散到世界的另一端——美國。

因此，科學家開始從公共衛生的角度來研究，可怕的傳染病在開始大規模的散播出去之前，要怎麼追溯它們的起源？如何找到傳播的源頭或散播路徑的漏洞，希望能在早期就把疫情的傳播速率減緩甚至中止？否則等到開始大流行後，所有的醫療資源將會不足導致崩潰，進而成為人類浩劫。

2003年侵襲臺灣的病毒風暴

場景拉到亞洲的臺灣，2003年3月上旬，一名從廣東回臺的商人出現感冒症狀，到北部的醫學中心就醫，疾病管制中心很快地將此病人的症狀與廣東、香港及越南當時爆發的非典型肺炎（atypical pneumonia）疫情聯想在一起。

一開始，這個疾病是由國際衛生組織的厄巴尼（Carlo Urbani）醫生在越南確認，出現了一種傳染力高且致命的新型呼吸道疾病，也就是後來人們所熟知的嚴重急性呼吸道症候群（severe acute respiratory syndrome, SARS），並迅速觸發全球公共衛生的戰略啟動。由於染病的病患會在很短的時間內，就演變成瀰漫性間質肺炎（diffuse parenchymal lung disease, DPLD），必須插管治療。

而這名臺商於2月份在廣東染病後回臺後，且在3月14日確診前，己經將疾病傳給了家人及其醫護人員，形成了臺灣的第一波感染。3月15日，一間臺灣建築公司的七名員工從香港飛抵北京，其中四位員工在返臺後，於3月26日出現了和SARS相關的症狀，為臺灣第二波的感染。

隨後因為清明節，大量人群在中、港、澳之間移動。3月26日，居住香港淘大花園的一名男性居民飛抵臺灣。3月31日，淘大花園大樓發生社區內的水汙染，造成超過百人的群聚感染。而這位回臺男性，於3月27日從臺北乘火車至臺中探望弟弟，當天晚上產生發燒不適，於3月28日返回香港。而他的弟弟於3 月31日出現SARS症狀，結果成為臺灣首例因SARS死亡的病患。

4月6日，一位北部女性發燒且咳嗽了好幾天，進入臺北和平醫院急診室。她於4月9日被轉診到另一家醫學中心。然而，數名和平醫院的員工也相繼染上了SARS，最終導致4月24日整個醫院關閉。封院後因院內感染導致137人染上SARS 並造成26人死亡。而這名女性患者，在過去的12個月內沒有出國、離開臺灣，但疫調顯示她曾於3月27日與上述淘大花園的住戶，乘坐在同班火車的隔壁車箱，因此搭乘火車成為她唯一可能與病毒的接觸點。

SARS 病毒基因親緣與爆發流行感染關係

如何追本朔源，從而找出傳染脈絡？

4月28日，臺灣政府對來自中國、香港、新加坡、澳門和多倫多的所有旅客實施了強制隔離措施，但全島許多醫院仍繼續出現感染SARS 的病患。在疫情爆發最嚴重的六家醫院中，為了確認病毒的傳播路徑及起源，疫情調查人員除了調查每個人的接觸史與行經路徑外，還需要利用病毒親子鑑定的工具，找出病患與病患之間病毒的演化關係遠近。這種病毒基因序列的親子檢定，利用基因演化的分子鐘（Molecular clock）原理，還可追溯傳染的時間區間。此類的工具如同人類親子鑑定方法，己廣泛應用在法庭及傳染病起源的認定。

最早的法庭案例是1992年美國佛羅里達州，一名牙醫疑似傳染愛滋病毒（human immunodeficiency virus, HIV）給其他病人。因此，美國疾病管制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的研究者收集該名醫師、疑受感染病人及病人居住社區裡其他愛滋病患的病毒，進行基因序列比對親緣關係。最後，比對出部分病人是經由社區裡其他的愛滋病患所感染，而非牙醫師〔註一〕。這也成為法庭上第一次應用病毒親子鑑定來還牙醫師清白的案例，此後病毒親子鑑定法也被廣泛的應用。

2003年SARS醫院間的傳染路徑

利用病毒基因親緣鑑定來輔助疫情調查，可追溯病毒傳染路徑。

順帶一提，最早開發此調查方法的專家，是來自臺灣大學赴美國發展的學者歐晉義（Chin-Yih Ou，音譯），也是近年來柯林頓健康倡組織與美國CDC的HIV計畫主持人。而且，他也是2003年爆發SARS期間，在臺北市領軍抗疫指揮官歐晉德的兄弟。

也因此，臺灣的SARS病毒追溯工作，在這一波疫情中，經由病毒親子鑑定的方法，找到了疫情傳播中各個傳染源的傳染源，包括和平醫院的感染源及因為病患的移動造成在臺灣中各醫院之間的傳播途徑。

用科技與病毒賽跑

現今，在人工智慧（artificial intelligence, AI）廣泛應用的時代，無論是生物科技、醫療、公共衛生甚至資訊科學的大躍進之下，相關的應用己經遠遠超越17年前當時所應用的科學方法。去（2019）年中，比利時魯汶大學（Catholic University of Leuven）的研究人員統整了目前追獵病毒基因的方法，這些線上自動化的工具，己經將病毒親子鑑定的工作提升到全新的境界。而這次臺灣赴埃及旅行的2019冠狀病毒疾病（Coronavirus disease 2019, COVID-19）患者，在臺灣疫情指揮中心及臺大的病毒專家合作下，就是用此方法及工具，快速發現體內病毒株與歐洲相關，和先前在臺灣確診患者體內所採集到的四種皆來自中國的病毒株不同〔註二〕。

因此，也可以說現在的疫情調查、追獵病毒的工作，也開始進入疫調4.0的全面自動化、數位化時代。全球只要有新興傳染病基因序列進入基因資料庫，病毒基因親緣比對就會正確且快速地自動呈現出病毒在地理上的傳播，並且精確地呈現各個病毒蛋白的差異，即時提供資訊給疫苗及藥物製備的相關單位，加速了疾病控制的效率。

目前全球爆發的COVID-19疫情中，由於現代各國天涯比鄰的發達交通網絡，使得症狀輕微但傳播速度較快的基因變異病毒，已開始在世界各地散播。因此，除了關心各國疫情發展的動態之外，也可以跟著病毒獵人，一起找尋這些新興傳染病的動態足跡。

病患體內病毒株基因親源鑑定流程

從病患體內抽取血液，分離出病毒進行基因定序，將定序資料上傳Nextstrain資料庫比對，最後觀察坐落位點得知病毒親緣關係。（僅為示意圖）

〔註一〕當時的基因演算法還不太成熟，只能證明其中幾位是社區病毒，另外有兩位無法確定，但在當時己是非常跨時代的鑑定方法。
〔註二〕將病毒序列上傳Nextstrain 就能進行基因親緣鑑定，https://nextstrain.org/ncov?c=location。

延伸閱讀
1. Kristof Theys et al., Advances in Visualization Tools for Phylogenomic and Phylodynamic Studies of Viral Disease, Front. Public Health, 2019. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/
fpubh.2019.00208/full#B19
2. Genomic epidemiology of novel coronavirus (HCoV-19)：https://bit.ly/3cJ92fn。
3. YC Lan et al., Molecular Epidemiology of Severe Acute Respiratory Syndrome–Associated Coronavirus Infections in Taiwan, The Journal of infectious diseases, Vol. 191 (9): 1478-1489, 2005.