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- 2016年
- 558期－生物大數據（6月號）
文章專區
2016-06-01大數據分析—探索老藥新用
558 期
Author 作者
黃振綜／現為臺灣大學生醫電子與資訊學研究所博士班學生。
藥物研發是一種極費工時且具高風險、高產值之過程，一個成功的新藥從開發到上市平均需耗費10~15年，開發成本甚至高達數億美元。研發過程包含三大階段：藥物探索、臨床前試驗與臨床試驗。在藥物探索階段，我們可以藉著大量電腦計算能力，對各種高通量篩檢（high-throughput screening）分子量測資料或臨床資訊進行整合分析，探討藥物擾動對細胞、組織或病人之交互影響關係，以利篩選出候選藥物或疾病標靶分子，加快藥物研發時程。
老藥新用（drug repurposing）是一種在藥物探索可以運用的策略，是指將已被核准作為某一特定臨床用途之藥物（老藥），賦予其新治療用途（新用）。由於「老藥」已有相對完善的臨床前數據（如藥物動力學）與臨床數據（如人體安全性評估），因此具有大幅降低研發成本與增加上市成功率等優點。老藥新用可以是找到藥物新的標靶分子（即為新的藥物與標靶關係），或是發現另一種疾病與藥物已知標靶分子之間有相當程度關聯（即為新的標靶與疾病關係），作為治療新疾病之用途。一些老藥新用案例包含：威而鋼（Viagra）原開發作為治療心絞痛用藥，卻意外發現該藥具有讓男性生殖器勃起之副作用，後來成功作為改善勃起障礙之藥物；阿斯匹靈（Aspirin）原作為消炎止痛藥，後續被發現具有抑制血小板凝集作用，而另有預防心肌梗塞與治療心血管疾病之用。
多標靶藥理
傳統藥物開發思維大多圍繞在「單一藥物，單一標靶」的概念上，但事實上藥物都具有「多靶藥理（polypharmacology）」特性， 即「單一藥物能結合多種標靶」。目前任何天然萃取物、中草藥或上市藥物可能都還有尚未被找到的新分子標靶，這些潛在標靶的貢獻曾經單純地被視為藥物的脫靶效應（off-target effect），然而這種現象在近年來逐步受到重視，甚至被認為在某些疾病治療上是不可或缺的。由於多標靶藥理特性，我們得以經由分子化學結構、藥物擾動相關之高通量量測實驗、或臨床副作用等資訊來預測各藥物之間相似度，期能挖掘出更多老藥新用之可能性。
藥物擾動資料庫
美國國家衛生研究院（National Institute of Health, NIH） 所資助LINCS計畫（Library of Integrated Network-based Cellular Signatures）公開資料庫，包含各種高通量且異質性的藥物擾動實驗資料，例如：核糖核酸定序（RNA-seq）、反向蛋白質陣列（reverse phase protein microarray，RPPA）、磷酸化蛋白定量（phosphoprotein quantification）、細胞存活度、免疫螢光染色（immunofluorescence）、全面性染色質分析（global chromatin profiling）、激酶–小分子結合實驗（kinase-small molecule binding assay）等。我們利用了其中藥物擾動基因表現圖譜資料（gene expression profiling，針對數種細胞進行上千種藥物擾動實驗），結合了系統生物學的知識，開發出一套以基因表現比較藥物相似度的方法，尋找一些老藥新用的契機。
基因表現圖譜推測藥物相似度
我們在一株人類乳癌細胞株MCF7的藥物擾動基因表現圖譜，觀察到下列有趣的現象。首先，我們選定了三大類已知作用機制的藥物：5種強心苷、5種組蛋白去乙醯酶抑制劑（HDAC inhibitors）與5種抗腫瘤抗生素。接著，我們分別將這些藥物處理組的基因表現量數值減去控制組的數值，便可得到每一個基因表現量的「強度」大小；針對每一種藥物，選出表現量強度大小前一百名的基因（不論正負調控之方向性），利用完整連結階層分群法（complete link hierarchical clustering），發現到同類型作用機制藥物可以經由基因表現量的「強度」資訊被成功地聚集在一起。......【更多內容請閱讀科學月刊第558期】