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2020-02-01國衛院研究：改變琥珀酸濃度可抑癌 458 期

Author 作者李依庭／《科學月刊》主編。

琥珀酸（succinate），又稱丁二酸，是一種從琥珀中萃取出的化合物，主要用於治療風濕類與尿道炎等病症，在人體血液中也可以發現它的存在。近期，由國家衛生研究院細胞及系統醫學研究所副研究員郭呈欽所帶領研究團隊利用比較代謝醫學（comparative metabolomics）分析發現，人體血液內含有的琥珀酸多寡，是影響癌症中腫瘤微環境的關鍵，且若能阻斷其中的作用機制，更能有助於癌症的治療。

癌症，名列臺灣十大死因之一，也是現代人經常面對的疾病，更是醫療產業中的重要課題。癌症之所以難以治療，原因就在於癌細胞不正常增生後，具有破壞周圍組織及改變周圍細胞生長環境的能力，打造出適合癌細胞生存的微環境，進而幫助癌細胞生長與轉移。

而癌細胞所存在的周圍環境又被稱為「腫瘤微環境（tumor microenvironment）」，包含周圍的血管、免疫細胞、各種信號分子和細胞外基質（extracellular matrix, ECM）等。在一般情況下，癌細胞會在腫瘤微環境中釋放可溶性分子，來影響周圍的免疫細胞，試圖打造適合自己生長的環境。此外，由於在腫瘤微環境中的巨噬細胞（macrophage）為主要細胞群，所以也經常成為癌細胞鎖定或改變的對象。舉例來說，癌細胞可以透過釋放自身的致癌因子，讓原本應該為對抗癌細胞的巨噬細胞，反倒變成有助於腫瘤或癌細胞生長的腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages, TAM）。

為了改變癌細胞在腫瘤微環境下的優勢，研究團隊利用比較代謝體學進行分析不同癌細胞株的培養液，發現在肺癌、乳癌、前列腺癌和大腸癌中的癌細胞皆會釋放琥珀酸至腫瘤微環境中。不僅如此，更進一步利用人類癌細胞株及腫瘤小鼠模型進行研究，發現癌細胞所釋放的琥珀酸會透過活化癌細胞膜上的琥珀酸受體（SUCNR1）及下游PI3K／HIF-1α途徑傳遞信號，將巨噬細胞極化（polarization）成腫瘤相關巨噬細胞，進而助長癌細胞生長與轉移（圖一）。

圖一：腫瘤分泌的琥珀酸活化SUCNR1 及下游PI3K ∕ HIF-1α 途徑傳遞信號，增進癌細胞的轉移與侵襲以及將免疫巨噬細胞極化成腫瘤相關巨噬細胞，進而促進腫瘤轉移。

不僅如此，研究團隊也注射琥珀酸至小鼠中，發現琥珀酸會增加腫瘤微環境中的腫瘤相關巨噬細胞，並使癌細胞的轉移現象更為明顯。因此，研究團隊注射琥珀酸單株抗體至帶有腫瘤的小鼠體內，在為期八週的觀察中，發現與控制組相比，不論是注射低劑量（1mg／kg）或高劑量（5 mg／kg）的抗體皆能降低腫瘤相關巨噬細胞的數量、降低腫瘤轉移，進一步提高腫瘤小鼠的存活率。

而在臨床上，研究團隊也與三軍總醫院醫師黃才旺和許育瑞合作，針對非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）患者檢體進行檢測，發現患者血液中琥珀酸濃度比起正常人高出1.8倍，表示琥珀酸濃度與非小細胞肺癌的腫瘤發展具高度正相關。不僅顯示血中琥珀酸濃度將可作為診斷肺癌發展進程的生物分子標記（biomarker），未來期望能提供癌症治療在臨床策略與新藥研發的新方向。

這項研究成果於今（2020）年1月刊登於國際權威期刊《分子細胞》（Molecular Cell）中，並且以（serum succinate as cancer diagnostic biomarker and anti-succinate monoclonal antibodies for cancer treatment）為題申請相關專利。

圖二：研究團隊於記者會上合影，左起為三軍總醫院醫師許育瑞、黃才旺；國衛院主秘吳秀英、國衛院細研所所長林秀芳、副研究員郭呈欽與吳京穎博士。（李依庭攝影）

圖三：郭呈欽於記者會上發表研究團隊的研究成果。（李依庭攝影）

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