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- 2020年
- 602期－100%中「鼠」（2月號）
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2020-02-01生醫發展第一線的無名英雄—實驗小鼠的使用與倫理
602 期
Author 作者
張家宜∕臺大醫學院實驗動物中心副主任及技正。游益興∕臺大醫學院實驗動物中心助理研究員及研發組組長。蔡伊婷∕臺大醫學院實驗動物中心病理獸醫師。陳文彬∕臺大醫學院實驗動物中心主任、臺大醫學院藥理所副教授。
實驗動物在生醫研究增進人類醫療進步的過程中扮演關鍵的角色，許多諾貝爾生醫獎得主重要的研究成果背後，幾乎都需要由動物實驗來闡明其生理意義與可能的臨床應用。實驗室中常見的大型實驗動物如牛、馬、犬、貓、豬和靈長類等，中小型實驗動物如兔子、大鼠、小鼠、斑馬魚、果蠅和線蟲等，研究人員依領域與研究目的，選擇貼近人類病生理發生過程之物種進行實驗。
而嚙齒動物如小鼠（Mus musculus），因為屬於小型哺乳類，基因功能及身體構造與人類近似，加上體型小、壽命短、繁殖能力強且容易操作與維持，基於實驗空間、時間與經費的考量，成為最多研究人員使用的實驗動物物種，占目前實驗動物使用數達七成以上。
小鼠帶給人類生醫發展的重要突破與貢獻
在過去一個世紀生物學醫學研究發展中，小鼠扮演舉足輕重的角色，歷屆諾貝爾生醫獎得主研究中，有 29 件研究使用小鼠當動物模型。例如 2016 年發現自噬機制的大隅良典（Yoshinori Ohsumi）和2018年透過抑制負向調控免疫功能運作的癌症免疫療法的艾利森（James P. Allison）與本庶佑（Tasuku Honjo）等。
1980年代開始，由於基因轉殖技術、 小鼠胚胎幹細胞成功分離培養及基因標的等技術的開發，使得科學家可利用小鼠模型進行基因在生物體內的功能性和基因突變後的致病性研究，進而開發出治療方法。因此，使用小鼠進行研究的論文數量也開始飛快地增長。但是，由於早期基因體資訊不足及技術門檻高，在基因突變小鼠的取得上並不容易。
2000 年之後，隨著人類與基因體定序的完成，科學界期望對基因體中各基因的功能和疾病機制有更深入的了解。其中最重要的方式之一是製造突變使生物體「得到功能（gain of function）」或「失去功能（loss of function）」，讓科學家得以研究該基因的正常功能。而小鼠，無疑是最能模擬人類生理機制的動物之一。
因此在2004 年，美國國家衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）宣布釋出大筆經費，支持15 種近親品系小鼠的基因定序，此舉更幫助以小鼠當實驗動物模型的進展。不僅如此，序列經比對後發現80％以上的人類基因，在小鼠基因組中能找到相應的基因。後續在2006 年，歐洲、加拿大及美國等國家陸續宣布支持製造基因剔除鼠（knockout mice）計畫並進行合作，目標是希望將約20000種小鼠體內相對於的人類基因剔除，觀察其表現型。計畫執行至今，已產出6255種基因剔除小鼠，並分析5861種表現型，相關的資料及小鼠資源都可至國際小鼠表型聯合會（The International Mouse Phenotyping Consortium, IMPC） 網站取得。此寶貴的研究資源，讓取得基因剔除小鼠做研究更為便利。
跨物種動物實驗的極限
在醫學研究、藥物及疫苗開發領域，常運用小鼠模型研究人類疾病，其中包括基因改造小鼠模型、腫瘤移植小鼠模型、手術或藥物誘發疾病的小鼠模型及老化高齡小鼠模型等。數十年來，科學家們研究發展出上千種基因改造小鼠模型，用以研究人類基因遺傳疾病，並取得許多成果及突破，例如GAA基因剔除小鼠成功表現人類龐貝氏症（Pompe Disease）的症狀及病變，包括脊椎側彎、肝醣堆積於心肌、骨骼肌、平滑肌及神經元中等（圖一）。
圖一：左圖為GAA基因剔除小鼠，明顯可見脊椎側彎；中間為透過組織切片可見肝醣堆積於GAA基因剔除小鼠的神經元中；右圖為肝醣堆積於GAA基因剔除小鼠心肌中的組織切片。（蔡伊婷攝影）
然而與此同時，卻也發現並非所有基因改造小鼠模型皆能完美複製人類疾病，例如阿茲海默症（Alzheimer's Disease）轉殖小鼠（3xTg-AD）的大腦，雖然可以表現出人類阿茲海默症的典型病變，即 β 類澱粉蛋白斑塊 （β-amyloid plaques）及神經纖維糾結（neurofibrillary tangles），但若將疾病模型小鼠大腦與病患大腦相比，可見小鼠病變嚴重程度顯著低於人類，且未觀察到神經細胞數量有明顯的減少。
另外，運用基因改造及其他小鼠模型於藥物及疫苗開發時，最常發生的問題是即便誘發出相似的臨床症狀及病理病變，且在投藥試驗上有顯著效果，但至人體試驗時卻無效。例如一候選藥物Saridegib（IPI-926），原本希望用於治療多種不同腫瘤，儘管在動物試驗時對小鼠髓母細胞瘤（medulloblastoma）有顯著療效，但人體試驗結果顯示該藥物對軟骨肉瘤（chondrosarcoma）並無治療效果。……【更多內容請閱讀科學月刊第602期】