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2018-11-01顛覆癌症治療的革命─ 免疫治療的前世、今生與未來
587 期
Author 作者
李岳倫／臺灣大學生化科學博士，美國Scripps研究院博士後研究。任職於國家衛生研究院癌症研究所，專攻粒線體在腫瘤微環境癌細胞免疫逃脫之角色，以及癌症治療藥物之研發。
如果人類社會因大數據、人工智慧和機器人正在進行第四次工業革命，那麼，與癌症的博弈也因免疫治療而進行觀念顛覆。
前言
癌症連續36 年蟬聯國人10 大死因的首位，令人聞癌色變。不過，其實癌症並不一定是絕症，尤其近年免疫治療出現後，讓癌症治療不只是狙殺癌細胞，甚至成為一種可控制的慢性病。現今，衛福部健保署也已同意將第 一代免疫治療藥物納入健保給付；接著在今（2018）年 9 月 6 日公告法源，開放特定癌症病人自體免疫細胞療 法，宣示進入癌症免疫治療的新階段。
過去4、50 年來，外科手術、化學療法、放射療法和標 靶藥物一直是最主要的4種癌症治療方式。這些療法的確 讓癌症病人的5年存活率增加。然而，癌症並沒有因此銷 聲匿息，令人不禁想問，我們真的用對策略嗎？因為以殺死癌細胞為目標的高劑量放、化療或標靶藥物，一旦出現抗藥性後，癌細胞會變得更加兇猛，最後導致死亡，這也讓癌症研究者不得不重新思考對抗癌症的新策略。2009 年，來自美國默菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center） 的蓋騰比（Robert A. Gatenby）在Nature 期刊發表一篇名為〈改變對弈癌症的策略〉（A change of strategy in the war on cancer.）的文章，建議「控制癌症」的策略可能比「治癒癌症」更適當。
癌症免疫治療歷史
癌症免疫治療是最近才開始發展的嗎？其實不然。早在 19 世紀末有位名叫柯雷（William B. Coley）的外科醫師，發現手術後受感染的癌症病患，復發的情況比沒受感染的病患少。他認為細菌感染啟動身體某些機制去抵抗癌症，然而當時並沒有受到重視，因為放射治療的出現， 掩蓋住免疫治療出線的機會。1970 年代，發展出免疫監 視假說 （Immunosurveillance），認為癌細胞每天都存在你我身體內，腫瘤的發生是因躲過免疫系統的監控，但此觀念卻直到2001 年才被廣泛接受。1980年代，則開始藉由施打干擾素（interferon, IFN）、介白素─ 2 （interleukin 2, IL-2）等活化免疫功能來治療癌症，如介白素─2的治療是由癌症免疫治療的先驅──美國國家 癌症中心的羅森伯格（Steven A. Rosenberg）開始；然而，治療卻帶來嚴重的副作用，且僅在少數腫瘤中有效。
免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、T細胞輸入療法、嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR-T）和癌症疫苗等。其中，2014年唐獎之生技醫藥獎和2018年諾貝爾生理學或醫學獎就頒給了艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honj），表彰他們分別發現T細胞表面的2種免疫檢查點抑制因子： CTLA-4 和PD-1。那麼，免疫治療又是如何走上癌症治療的主舞台？
場景應由一位從絕望到重獲新生的7歲美國白血病小女孩艾蜜莉（Emily Whitehead）揭開帷幕。2010年5月，她被診斷出患有急性淋巴白血病，和大多數白血病病童一樣，開始接受化療，16個月後，血癌復發，危在旦夕，於是轉到費城兒童醫院接受賓州大學正進行的血癌T細胞治療的實驗性臨床試驗。治療期間，雖出現CAR-T治療的副作用──細胞激素風暴，產生高燒、呼吸衰竭和休克等症狀，不過治療結果非常成功。2012年，艾蜜莉成為全球第一位接受CAR-T免疫療法治癒的案例，再也沒有復發過，她的父母還成立基金會，用來支持免疫治療研究。也因此點燃大家對CAR-T細胞免疫療法的研究熱潮。2017年，美國藥物食品管理局（FDA）核准通過用於臨床癌症治療。
時間往前轉，另一個明星──免疫檢查點抑制劑也早已悄悄登臺扮演開路先鋒的角色。1996年，艾利森在Science期刊發表使用抗CTLA-4抗體，成功清除小鼠體內腫瘤的研究。2011年，經美國FDA審核通過用於癌症治療，2013年，「癌症免疫治療」便被Science期刊挑選為當年最大的科學突破！除了CTLA-4外，1992年，京都大學的本庶佑在T細胞表面發現受體蛋白PD-1可抑制T細胞的活化。從此，PD-1成為閃耀的新星，藥廠積極開發以此蛋白為標靶的抗體，並於2014年審核通過，成為癌症治療用藥。前美國總統卡特（Jimmy Carter）就是使用第一個PD-1抗體治癒的，他的成功再為免疫療法打進一劑強心針！
癌症免疫療法的未來
未來，免疫療法是否一帆風順呢？未必，免疫療法雖讓人感到樂觀，但仍有許多問題需要解決，例如，檢查點抑制劑對患者的反應比例不高，抗PD-1療法只有20~30％；治療費用昂貴，動輒上千萬臺幣，免疫抑制劑治療費用雖便宜些，但也需300~400萬；具有致死的副作用，如細胞素風暴、心臟毒性等；腫瘤微環境的調控可能使免疫治療失效。從這些負面訊息顯示，尚有許多機制及技術可再精進，例如CAR-T針對實體癌症（solid tumor）仍有努力空間；全盤了解癌細胞所處的腫瘤微環境；藉基因大數據、生物標記與免疫評分的協助，透過部位、病理、基因突變和免疫特性，將病患分類，以達到個人化免疫療法，減少副作用，並尋找加入免疫療法的組合治療。
而在癌症免疫療法大浪潮下，對研究者及年輕學子又有何啟發？首先，筆者認為利用個人免疫系統來治療、控制癌症，而不一味追求消滅癌症，是正確的大方向，符合人體自然原則，較有機會成功。這也是為什麼已有人提出「與癌症共存」概念的原因吧！那為何之前沒有成功？主要是對人體免疫系統運作機制不夠清楚，且在思考癌症治療策略時，只針對癌症細胞本身，而忽略癌細胞周圍互相影響的細胞所共同構成的腫瘤微環境。因此，加緊投入上述的基礎研究為首要工作，若能更了解癌症到底是如何躲過免疫系統，愈有機會預防與控制癌症。另一方面，在思考免疫系統與腫瘤微環境概念時，別忘了中醫治癌早已提出「帶瘤生存」、「種子與土壤」等理論，其實這與西方醫學目前根據個人微環境及生物標記（體質）進行免疫療法的觀點是不謀而合的。因此，在理念相通的情況下，未來中、西醫結合治療癌症也許是一個不錯策略。
結語
癌症免疫治療雖有數十年的研究歷史，但隨著對癌症免疫學的更多認識，近年來免疫治療才能在臨床治療上得到突破性的進步。然而，現階段仍有許多尚待解決的問題，期待未來可利用個人化免疫治療來控制癌症，而不一味追求消滅癌症。也許有一天，人們在面對癌症時，也能像治療高血壓、糖尿病之類的慢性病一樣，透過藥物控制，與其和平共處，維持有品質的生活。
延伸閱讀
1.鄭安寧、李岳倫，〈癌細胞免疫逃避可恥，但是很有用〉，李岳倫癌症科學研究室，http://bit.ly/2EaXKmM。
2.李岳倫，〈治癌變控癌 讓它變成慢性病〉，聯合新聞網，http://bit.ly/2CCCnti。
3.鄭志凱，〈從科學新知、到創業、到科普──CAR-T正顛覆癌症醫療，臺灣在哪裡？〉，獨立評論＠天下，http://bit.ly/2Okt0Ew。