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- 588期－2018諾貝爾獎特別報導（12月號）
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2018-12-012018諾貝爾生理學或醫學獎—癌症免疫療法
588 期
Author 作者
沈家瑞／英國布理斯托大學免疫學博士。
今（2018）年諾貝爾獎於10月1日正式揭開序幕，首先在諾貝爾生 理學或醫學獎，由美國德州大學安德森癌症中心（The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, UT MDA）的艾利森（James P. Allison）與日本京都大學（Kyoto University）的本庶佑（Tasuku Honjo）同享殊榮，得獎的原因為發明「透過抑制負向調控免疫功能 運作的癌症免疫療法」。
1995年，艾利森研究發現了細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）可抑制T細胞活化， 並證明CTLA-4的抗體可以阻斷抑制T細胞活化的訊息傳遞，導致T細胞活化並進行癌細胞的毒殺。本庶佑教授則於1992 年發現計畫性死亡蛋白質-1（programmed cell death protein 1, PD-1）位於T 細胞上，當其訊息傳遞時會誘發程序性的細胞死亡反應，並證實其在腫瘤逃避毒殺機制上扮演著關鍵角色。上述兩者的抗體藥物陸續被研發，並經臨床試驗證明單一或合併使用抗CTLA-4抗體及抗PD-1抗體可殺死癌細胞，能治療癌症並顯著延長部分患者的生命。2人也因引領癌症治療進入全新紀元，曾於2014年獲得由尹衍樑博士所設立 的第一屆唐獎（Tang Prize）生技醫藥獎。
免疫檢查點
免疫系統的功能主要是保護人體免受外來微生物的侵襲，關鍵過程在於如何辨識與區分「自我」與「非自 我」分子，進而促成重要的T淋巴細胞活化。而T細胞活化過程則仰賴抗原呈現細胞（antigen presenting cells），將抗原消化再重新組裝成讓T細胞可以識別的型態，並受到T細胞和抗原呈現細胞上分子的精密調控，而這些分子即稱為免疫檢查點（immune checkpoint）。在這些分子中，有些會促進T細胞活化，刺激免疫反應的發生，以確保免疫系統足以對抗入侵的病原體；有些則會抑制活化訊號，扮演抑制角色、避免免疫系統過度活化而造成組織傷害之虞。事實上，免疫檢查點常被視為免疫系統中抑制型的調控分子，在免疫反應發生時傳遞抑制訊號，以避免或減少組織損傷，維持不影響自身組織細胞的自我耐受性（self-tolerance）。
目前，已有多個具有此功能的免疫檢查點分子被發現，其中最知名的就是分化群28（cluster of differentiation 28, CD28）受體（receptor）家族， 它存在於T細胞上，並作為調控T細胞活化的共同刺激信號受體。其中， CD28是傳遞刺激的共同受體，而CTLA-4則是傳遞抑制信號的共同受體。這2分子主要對應的結合分子是位於抗原呈現細胞上的B7 家族配體（ligand），包括B7-1（CD80）和 B7-2（CD86）。B7-1 / B7-2不僅結合CD28，也與CTLA-4 結合。已知CD28通常大量表現在成熟T細胞上，而CTLA-4則少量出現已活化的T細胞上。如前所述，由於CD28是傳遞刺激的受體，會誘發T細胞的活化和存活反應，而CTLA-4是傳遞抑制信號的受體，則會抑制T細胞的活化反應。因此B7-1 / B7-2：CD28 / CTLA-4的訊號傳遞途徑與T細胞的活化相當重要。......【更多內容請閱讀科學月刊第588期】