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- 540期－諾貝爾獎特別報導（12月號）
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2014-12-02埋藏在腦內的空間導航系統
540 期
Author 作者
李志昌／任職臺灣大學生命科學系
2014年諾貝爾獎生醫獎的獎項，頒給解開腦內空間導航系統之密的三位科學家，他們的發現，闡述了神經細胞如何運作，讓我們在空間遊移的過程中，隨時感知身在何處，並且知道如何前往目的地。美國與英國雙重國籍的學者約翰．歐基夫（John O'Keefe）獲得一半獎項，而挪威的學者梅－布里特．莫瑟（May-Britt Moser）和艾德瓦．莫瑟（Edvard Moser）夫婦，則共享了另一半的獎項。
腦內認知地圖的組成發現
最早推論腦內存在有「地圖」一般的資訊機制，用以導引行為表現的概念，可以追溯到1940年代圖門（Edward Chace Tolman）的研究。他主張動物在熟悉與習得外界環境中的「所在地點」與「發生事件」之間關係的過程中，會逐漸形成一種他稱之為「認知地圖（cognitive map）」的內在地圖資訊系統。藉由此地圖，動物得以在環境中遊走，若熟悉的環境出現障礙物擋住去路，也可靈活的改道或是抄近路。圖門的「認知地圖」理論，與當時古典的行為主義者的主張有所不同，傳統的學說認為複雜行為的呈現，是由一連串「刺激－反應」的關係所形成。在那個時代，還沒發展出適合的工具可以用來研究這些觀點迥異的主張，只停留在理論思考的層次。
海馬迴是腦中處理資訊、形成短期記憶及長期記憶、空間感、時間感等認知功能的重要腦區。這些腦部結構與功能的關係，很多是基於對特定區域組織病變或損毀的觀察，另外也要感謝1950年代逐漸發展成形的電生理記錄與微電極的技術。1957年斯柯韋爾與米爾納（Scoville and Milner），報導了海馬迴毀損導致無法形成新生記憶能力的著名病例：病人接受了顳葉切除手術的方式以治療癲癇，結果毀損了腦區，包括海馬迴前三分之二的部分以及鄰近的結構，如內嗅皮層（entorhinal cortex）等區域，結果此病人終其一生無法將日常生活中新增的經驗形成記憶。
過去科學家對行為與腦部活性之間的關聯性，多有存疑，直到1960年代末期，歐基夫開始記錄清醒大鼠在空間中遊走時的神經訊號，得到一些寶貴的證據。1971年，歐基夫和他的學生多斯戳夫斯基（Jonathan Dostrovsky，目前是已從多倫多大學退休的教授）在海馬迴中找到和空間特定位置有緊密關聯的細胞，他們採用可以調整記錄位置的多根微電極，記錄大鼠海馬迴的背側CA1等區域，以及齒狀迴（dentate gyrus）的神經細胞活性。從自由活動時的清醒大鼠身上，他們記錄到海馬迴內一種特殊的神經元活動，當動物遊走到特定區域時，會有神經活動顯著增加的反應，當離開那個區域時，神經活動則落入沉寂狀態。他們稱這些神經元為「位置細胞（place cell）」，而位置細胞高度活躍的反應所對應到的遊移空間範圍則稱之為「場域（place field）」。
不同的位置細胞，對應到不同的場域，但是代表相鄰場域的位置細胞，其坐落於海馬迴的位置並沒有空間上的相鄰對應關係，整個遊移空間的資訊可藉由這些不同的位置細胞反應的組合代表。這個研究結果的提出，是「認知地圖」得以有神經迴路作為運作基礎的開始。1978 年歐基夫與林內鐸（Lynn Nadel）出版專書The Hippocampus as a Cognitive Map，從神經迴路的觀點，將空間感的認知功能相關研究推向一個全新的領域，位置細胞的反應，有如映射在認知地圖上的點，讓大鼠知道身在何處。然而，歐基夫認為，單有這些地圖上的「點」是不夠的，若要具備在空間中遊移的能力，還需要具備感測行進的方向與距離的能力，然而這種感測能力的處理，可能位於海馬迴之外。
1980年代，挪威的莫瑟夫婦兩人在大學時期，曾進入皮爾．安德生（Per Andersen）的研究室做專題研究計畫。安德生當時已是研究海馬迴神經活性的知名學者，莫瑟兩人想要研究腦部活性與行為之間的關係，在當時的技術以及已知的知識背景下，這個題目就彷彿企圖解開一個黑盒子內部運作般的艱辛。安德生給了他們一個題目：要切毀多大的海馬迴，才能讓大鼠完全喪失記住新環境的能力？他們把握了這個契機，並得到不錯的研究成果。在此之前，海馬迴被認為是一個組織均質的結構，但在這個研究中他們發現兩側海馬迴對空間記憶的重要性並不相等。同時，從這個研究，讓他們了解到解剖結構對腦部功能的研究極為重要，這個無價的經驗，對日後他們的研究有很大的影響。
相隔位置細胞發現將近三十年後，2005年，莫瑟夫婦在含有豐富投射路徑到海馬迴的「內嗅皮層」中發現了另一種細胞，其興奮反應的方式，和位置細胞的表現類似，也是在老鼠遊移到空間特定位置時會誘發出顯著的反應，但是這些細胞會對多個空間點產生反應而非單一空間點。如將神經活性的反應程度繪製在大鼠遊走的軌跡路線上，則會發現這些會引發顯著反應的空間點，彼此間有規則的間距，並且排列成幾近完美的六角網格，他們稱在內嗅皮層內發現的這種細胞為「網格細胞（grid cell）」。這些網格細胞的反應，有如即時感應縱橫交錯的座標系統，讓大鼠知道如何在空間中遊移，邁向目的地。從海馬迴的位置細胞，到內嗅皮層的網格細胞，以及陸續在鄰近腦區發現與空間遊移能力有關的細胞，例如感測頭部方向的「頭向細胞（head-direction cell）」、同時具備網格細胞與頭向細胞性質的「結合細胞（conjunctive cell）」、感測障壁邊緣的「邊緣細胞（border cell）」……等，有如模組化的元件，逐漸拼湊出一個更大也更完整的網路架構。其中含括訊息傳入與整合處理、資訊記憶的儲存與再提取，以及以記憶為導向的思考與行為等，這些模組化的處理同時運作，賦予腦部空間認知的能力。
位置細胞的運作
當活動大鼠在空間中遊走時，抵達某一特定區域時，神經的電訊號便開始活躍起來。不同的位置細胞，定義不同的場域，整個環境空間的位置，可藉由不同位置細胞的活動組合來定義。這樣的神經活動，提供大鼠在遊走過程中，察覺自己是否正位在全域中的某一個點，有點類似GPS系統中到達所設定的目的地時，系統會發出訊息告知。
當活動的空間轉移到另一個新的環境時，位置細胞的活動會重新定義，此重製地圖（re-mapping） 的過程， 說明了海馬迴對空間認知的可塑性，這也像GPS系統功能之一，可重新設定有興趣的目標。當活動空間再度回到舊有的環境中，之前的位置細胞活動型態依然可重新召回，這又說明了記憶的形成以及提取舊有記憶的功能，猶如可叫出GPS之前設定過的不同目標，或是按了「Home」的功能鍵後，當你安全返家時會聽到熟悉的語音：You have reached your destination！
GPS依靠衛星所發出的訊號，定位所在的經緯度座標，再套用系統內建置的地圖資訊之後，得知身處何處。然而海馬迴中的位置細胞，是如何察覺到特定的位置，然後活躍起來呢？一個轉彎、一個地標、顏色、味道等，都是可能的線索或提示。雖然海馬迴本身並不屬於感覺皮層的一部分，它的活動型態卻和感覺傳入相關。海馬迴CA1區本身接受至少兩種路徑的傳入，一條經由內嗅皮層，經過齒狀迴，再經CA3區，到達CA1區；另一條則比較直接，從內嗅皮層直達CA1區。這些路徑，接收彙整外界豐富的資訊，最終完成整合，達成定位的功能。
網格細胞的運作
1990年代，歐基夫的研究吸引了莫瑟夫婦到他的研究機構做博士後研究，之後莫瑟夫婦返回挪威籌組了自己的實驗室，進而在2005年發表了他們在內嗅皮層發現了「網格細胞」的研究結果。當大鼠在空間中自由活動時，走到空間中的某些特定位置，網格細胞便開始活躍，這些和細胞高度活躍程度相關的點（場域），在空間上排列成規則的六角形網格，他們認為這些細胞是空間中座標認知的神經基礎。
網格細胞主要分布在內嗅皮層內側（medial entorhinal cortex, MEC），在MEC將電極從表層移往深層的位置所記錄到的網格細胞，其所形成網格狀單元場域的分布，具有規律的變化。在MEC表層的網格細胞，其對應的場域較為密集，單元場域的間距約30公分左右；而在MEC底層的網格細胞，則對應到較為鬆散的場域，單元場域彼此的間距可達300公分或更遠。網格細胞在MEC的所在位置深度，和其對應場域的單元間距，呈線性遞增的關係。
靠近表層的MEC網格細胞，會投射到背側的海馬迴位置細胞，而較深層的MEC網格細胞，則投射到腹側的海馬迴位置細胞。訊號來源端的網格細胞對應的場域網格疏密的分布特性，也會直接影響訊號接收端的海馬迴，使得海馬迴背側的位置細胞所對應的場域範圍較為集中，而海馬迴腹側的位置細胞所對應的場域則較為鬆散。
除了網格細胞與位置細胞之外，也有其他相關的細胞在海馬迴鄰近結構，包括前海馬下腳（presubiculum）和旁海馬下腳（parasubiculum）等區域被發現，例如感測頭部方向的「頭向細胞」和感測路徑障壁邊緣或起、末點的「邊緣細胞」。這些具有不同功能型態的神經元，像是多層的功能地圖，個別處理不同的資訊，最後經由功能的整合，逐將移動的距離、方向、領域邊緣等資訊，持續不斷的更新，讓大鼠在空間中知道如何繼續前進。
在空間巡遊的能力，需要即時處理各種環境與內部的線索，立刻做出反應。這些分散在不同區域，各司其職的細胞，到底是如何將訊息整合的呢？在海馬迴的CA1區可記錄到兩種「伽馬振盪（gamma oscillation）」：慢速的伽馬振盪（slow gamma oscillation）和CA3區的振盪同步，快速的伽馬振盪（fast gamma oscillation）則和內嗅皮層的第三層（MEC layer III）有同步振盪。這些相位和頻率相匹配的場電位振盪，提供了一個通訊交通的窗口，如果兩個結構處在不同步的振盪下，訊息通過的機會便明顯降低。海馬迴的CA1區，利用混在一起的兩種伽馬振盪，分別和海馬迴CA3區以及內嗅皮層溝通，一來可以向CA3區提取記憶的資訊，二來可以從內嗅皮層來的訊息更新位置、方向、邊緣等資訊，因此這個大腦內建的GPS系統，可以執行位置細胞的任務，判斷是否已經遊走到達目的地。
更多挑戰
知道身處何處，是個攸關生死存亡的重要功能。網格細胞和位置細胞與其他細胞的協同作用，讓動物在空間遊移的過程中，可以持續追蹤本身所在的位置，有助於覓食、遷徙、或是躲避災難。這些成果都是建立在動物研究上，但已知在人的腦中也有類似的細胞。從這些基礎的研究中，闡釋了腦如何幫我們感受周遭環境，解開了埋藏在腦內的空間導航系統之謎。
位置細胞與網格細胞有緊密的協同作用，早期的阿茲海默症會影響到內嗅皮層，這可能是早期患者會有失去方向感而迷路的原因。當病症逐漸影響到海馬迴時，記憶受損的情況也隨之加劇。這些基礎的研究，也有助於了解病症的初期症狀，或可引領及早治療的措施。
計算機的運算，需使用例如Java之類的程式語言，腦的運算也有一套自己的運作語言，隱藏在神經電訊號漫射以及沿著神經網路有韻律的迴盪中。這些撲朔迷離的密碼，將外在的實體世界，映射到腦的感官認知層次，聲音、光線、氣味、空間感皆是如此，腦可能都是透過這樣的一套編碼語言的解析，完成對外在世界的認知。歐基夫對位置細胞的研究開啟了大門，莫瑟夫婦對網格細胞的研究更是青出於藍，腦部對空間感形成編碼的破解，將來或有可能挑戰不同範疇感官的認知。
延伸閱讀
1. Moser, E. I., Kropff, E. and Moser, M.B., Place cells, grid cells, and the brain’s spatial representation system, Annual Review of Neuroscience, Vol. 31: 69-89, 2008.
2. Giocomo, L. M., Moser, M.B. and Moser, E. I., Computational Models of Grid Cells, Neuron, Vol. 71: 589-603, 2011.