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微針貼片（microneedle patch, MNP）為一新型經皮吸收遞藥系統（transdermal drug delivery system，TDDS），其結合了貼片和皮下注射的優點；因貼片上的微針甚短、不致碰觸神經，不僅沒有皮下注射的疼痛感，還可輕易攜帶大分子藥物傳過皮膚角質層進入人體。MNP技術自1998年至今推動近20年，在醫美、醫藥、疫苗及量測系統上已有蓬勃的發展，目前已有醫美產品問世，而其他3個領域的產品研發，也逐漸進入商業化的地步。本文除了說明微針的結構及應用領域外，亦對其產業化過程中的相關問題進行探討。

 

微針的神奇魔法
 

傳統藥物傳遞包含口服、皮下注射以及經皮吸收3種，其優劣如圖一所示。口服為最常見的方式，但藥物中的有效成分必須被充分保護、不受胃酸破壞，進入小腸內才會被吸收；若是皮下或血管注射，則會有疼痛感；而經皮吸收會因皮膚角質層的保護，分子量大的藥物難以透過經皮吸收方式給藥。
 

 

1970年代，有學者觀察到人體神經系統約在表皮層下大約0.1公分（1000微米）處，如果在一般貼片表面附上長度小於0.1公分的細針，便可穿過角質及表皮層；若細針上帶有藥物，則可以在穿刺後釋放出來（其功能類似皮下注射），且因為細針很短、碰不到神經系統，所以不會產生無疼痛感，使得MNP成為無痛給藥的新劑型。

 

微針的進化史
 

自1998年至今，有關微針貼片在學術研究及產業發展上的論文及專利不斷增多，目前可見的微針貼片，可分為4種型態（圖二），分別是固體型微針（solid microneedle）、塗布型微針（coated microneedle）、中空微針（hollow microneedle）以及溶解型微針（dissolvable microneedle）。固體型微針由金屬、陶瓷或矽等材料製成，具有強度夠及製作方式較易的特性，但如斷裂殘留於皮內，可能有不良影響，目前較少使用。

 

 

塗布型微針則可使用金屬或生醫高分子材料製成，並外塗藥物於微針表面，雖然加工分為2道手續，但仍為一較簡易的方式。然而，這種針型外塗於微針表面的藥物總量不易估算，且藥物可能散布於微針底部而非停留於針尖，或因表面張力導致藥物在微針體中形成環形圓圈，故較難控制塗布上的劑量；在使用上，若進入體內的藥量不需要太精確（如若干止痛藥），則不失為一有效的下藥方式。

 

與現行注射針筒類似、只是將針頭微米化的中空微針，每一根針的體積大幅縮小為幾百微米長，並將藥物以液態方式儲存於一儲液體槽，在加壓後注入皮內。此種針型通常以金屬、玻璃或矽等材料製成，雖有讓藥物以液體形式注入皮內及藥量較大的優勢，但存在斷針疑慮及針口易阻塞等問題。

 

而目前最常見的溶解型微針，是以醫藥級高分子材料及若干低分子的糖類等添加劑製成，有效藥物成分含於微針之中；當微針穿刺角質層後，高分子材料微針在皮內膨潤或溶解，並使藥物逐漸釋放出來，再隨著擴散進入人體血管內達成功效。

 

那些針是怎麼造出來的？
 

微針必須有一定的機械強度，且針形必須有較尖的頂部才可達成穿刺角質層目的。研究指出，微針穿刺通過角質層的最小機械強度為每針0.058牛頓（N∕needle），而微針形狀通常為圓錐形、金字塔形或圓柱形加上一針頂。一般微針的長度在200~900微米之間，人體皮膚的厚度並不均一，如眼部附近皮膚厚度不到300微米，故上述前3種微針在設計上必須較短，才不致碰及神經、產生痛感。

 

至於溶解型微針的加工方式，至今大概可分為2大類。第一類稱為鼓風拉伸風乾（Droplet-born Air Blowing, DAB）法，由韓國學者發明。這種技術的加工方式相當簡單，首先在一平板上，滴上高黏度的製針材料（如玻尿酸），液體因表面張力呈半圓（饅頭）形，然後另一平板由上而下；當平板觸及液體表面後開始上升，使液滴呈X形伸展，拉伸至一定形狀後固化，再從中切斷製成微針，最終的針型呈流線形，針頭因斷裂而呈現不規則（圖三）。此種微針的針頭較鈍，不易穿刺進入皮內，但因製作方便，故普遍應用於醫美產品。

 

 

另一常見的加工方式，為一製模∕脫模反覆成形的技術（圖四），方法為先製作一金屬（或其他有機、無機較硬材料）公模，經過鑄模後翻出以聚二甲基矽氧烷（Polydimethylsiloxane, PDMS）材料為主的母模；由於PDMS為含矽之高分子材料，表面能較低且易於脫模，故選用該材料製模。有了PDMS母模後，便將高分子液體（可以含功能性成分）逐步注入母模之中，再烘乾、剝離、貼上背層完成製作。此一製程製作出之MNP，其品質遠優於DAB法，而這2種製程技術的比較可見表一。公模則因材質差異有各種不同製作方法，如直接於金屬材料進行切削、3D列印、微機電系統（microelectromechanical systems, MEMS）加工或由蝕刻等方法製成，而PDMS脫模、低溫乾燥細針、將液體有效注入針尖、排除氣泡等皆為困難之加工技術。MNP至今市面上未見大量、高品質之產品，量產加工技術的困難，就是主要原因之一。

 

 

除此之外，微針的結構亦逐漸進化，以便有效控制載藥及釋放，確保所載藥物皆能藉由微針方式給藥。目前，臺灣怡定興科技所製作的微針，具有一、二、三段結構（圖五），也代表微針研發進化的過程。

 

 

淺談微針貼片發展
 

MNP目前在四大領域有積極的發展，但除了醫美應用之外，其它3個領域如醫療、疫苗及監測系統等，因技術上尚有需克服之處以及法規要求，各家開發中的產品皆尚無問世。

 

韓國廠商首先以DAB技術，將玻尿酸（hyaluronic acid, HA）為主的功能層置入微針中，做為保濕抗皺之產品，目前市面上的產品，包含日本、歐洲品牌，多以此種技術製作微針，皆宣稱具有保濕具除皺之功能。而怡定興科技所研發具淡斑及撫平皺紋等二大功效的MNP醫美產品，將於2019年第3季問世，未來醫美產品，將是臺灣與韓國競爭的局面。

 

由於微針可以攜帶的劑量有限，因此並非所有藥物皆適用於以微針貼片給藥。根據學術文獻及技術資料，可與MNP結合的藥物包括胰島素（insulin）、腸泌素（glucagon-like peptide-1, GLP-1）、止痛藥、化療止吐劑、骨質疏鬆症及生長激素等約20種。學術文獻多證明MNP的有效性，尤其在動物實驗上，醫藥活性及藥物動力學實驗數據皆顯示出樂觀的成果，但目前在人體臨床實驗的數據並不多見。MNP技術建立的領導者，通常並非製藥公司，而是如3M或富士寫真（Fujifilm）等公司──3M與藥廠合作、富士則併購藥廠，開發MNP新產品，故醫藥用MNP為跨領域合作的項目。

 

疫苗MNP被公認是未來MNP最大的市場，主要有2個極大的優勢：第一為當疫情嚴重時，一般人不必去醫療單位打針，可經郵寄方式，將疫苗MNP寄給一般大眾使用，減少交互感染狀況；其二，經動物實驗證明，當疫苗MNP貼上後，會到刺激皮膚下之免疫細胞產生免疫反應，可以大量減少疫苗80~90％的使用量。另外，由於疫苗生產不易且價格昂貴， MNP的使用不但大量減少疫苗用量，亦可於短時間內達到產能之需求，以腸病毒71型疫苗為例，目前亞洲能有3000萬新生兒皆需此種疫苗。如表二所列，除了中國大陸有3家公司產品上市外，其他家並無產品，而國衛院與怡定興正在開發B5型疫苗MNP，並與越南、馬來西亞等國成立「亞太腸病毒偵測網路」，如果腸病毒71型疫苗MNP開發成功，至少有300萬新生兒可接受此一疫苗注射。
 

微針因穿過角質層，可與表皮或真皮層之組織液接觸，因此可以作為一合適的監測系統。目前研究多分為二大方向：一為在微針表面塗上酵素或其它化學試劑，直接進行組織液的成分量測，如血糖值、pH值等；另為利用微針取出組織液，在體外進行分析。由於後者在微針上並不帶有化學試劑，以間接方式分析組織中成分，可較快通過法規審核。這類以微針作為監測系統（如量測血糖）的研發項目，國內亦有不少電子大廠投入。

 

獨特的製程，如何進一步規範？
 

MNP為一新產品，美國食品藥物監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經注意到此一產品不久將進入市場，但FDA目前處於一被動的地位，如有公司申請MNP醫藥或疫苗產品，FDA才會與申請廠商逐步討論規範。但是，FDA官員在2016年Microneedle研討會上，以個人意見提出FDA所關切的各項條件，希望申請者提出說明，其中重點首先為藥物之功效、純度、釋放過程、用處、如何消毒及包裝等，其次是製造程序、精度要求、品質控制與污染防治等。顯然，該官員注意到MNP製造為一相當特殊之加工技術，其系統控制具極大之獨特性，必須有完整說明，才能進一步作延伸探討。

 

結論
 

作為新型經皮傳遞藥物系統，MNP具備無痛且使用方便的特點，故吸引了廣大研發興趣，但在商業化的過程，有「三量」和法規上的障礙必須克服。所謂三量，指的是「足量、量準及量產」。因為針的體積小、可攜帶藥量有限，故並非任何藥物都合適，是為第一個「量」的限制；其次是量準，包括製造者可以做出精準微針並確定在MNP內的藥量，及確定有多少藥量可以進入人體被吸收；最後，製造MNP為一相當複雜的過程，建立量產能力並非易事。此外，MNP相關法規尚未建立，如何建立產官雙方的共識，達成快速商業化的目的，仍需各方面積極的努力。