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2019-04-01基因改造生物體的應用及對食品、環境安全的影響
448 期
Author 作者
陳淵銓／美國加州大學柏克萊分校生物化學博士。
什麼是基因改造生物體？
傳統的基因工程（genetic engineering）技術主要用於基因選殖（genetic cloning），選殖位置須有特定核酸序列限制位置（restriction site）存在，再利用限制內核酸酶（restriction endonuclease）加以切割，研究人員無法自行選擇切割位置，不但缺乏效率及準確性，篩選亦十分耗時費事。
有別於以往，新式基因編輯（gene-editing）技術，如鋅手指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）、轉錄活化因子類似的作用子核酸酶（transcription activator-like effectors nuclease, TALEN）及叢集有規律間隔的短迴文重複序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR），藉由核苷酸專一性鹼基互補性配對（complementary base pairing）的原理，結合非專一性的內核酸酶作用，使得研究人員可以隨意設計切割的位置。其中，CRISPR與其他方法相較因同時具有無物種限制、精確、迅速及節省等優點，已成為目前最熱門的技術。
隨著基因編輯技術日益成熟穩定，各種基因改造生物體（genetically modified organism, GMO）陸續產生，其可分成基因改造微生物（細菌、病毒、真菌及藻類等）、植物及動物三大類（圖一）。
GMO是透過加工且非自然的方法改變生物體原有的遺傳物質，最終所製造出來的，這個「人造生物」可能與自然生長或經人工培育但未直接涉及基因改造的生物體不同，為進行適當管理，有必要明確定義GMO，以利與其他生物作區別，進而行使不同程度與範圍的管制。然而，目前世界各國或國際組織對所謂GMO的定義並不一致（表一），除了相關的管制寬嚴程度不同，在基因編輯技術的管理政策傾向上亦有差別，而各國的管理態度多取決於該生物是否屬於GMO，不屬於GMO者傾向不予列管（如美國、澳洲、日本），但也有態度尚不明確者（如歐盟、中國）。
GMO的相關應用
目前，部分與GMO相關的應用仍在實驗室研究（細胞培養、動物實驗）階段，有些則已進入田間試驗（field trial）或臨床試驗（clinical trial），或已製成各種產品上市供人類使用。
基因編輯技術應用於生物的改良
微生物
GMO微生物具有抗極端環境、抗噬菌體、生長快速、低汙染及安全等特性，可確保產品的產量高、品質佳及成本低，主要聚焦在酵母菌及乳酸菌的改良。目前已獲准使用的基改酵母菌包括麵包酵母與啤酒酵母：麵包酵母可以製造發酵良好、鬆軟可口的麵包，這種微生物在烘烤後會死亡，一般認為比較安全；基改啤酒酵母可在釀造時防止餿酸味的產生及簡化釀造的流程，較不會造成汙染並節省成本；基改乳酸菌則可以用來製作乳酪（cheese）、優格（yogurt）、食醋、醬油及黃酒等食品。此外，該類型的GMO還有潛力研發出可生產疫苗、藥品的酵母菌用於醫療，可分解塑膠垃圾的細菌或浮游生物用於污染防治，可減少溫室氣體的藻類（矽藻）用於環境保護。
植物
相關農作物具有抗逆境、抗蟲害、抗疾病及抗除草劑等特性，可確保農產品的產量高、風味佳、儲存期長及栽培易，提高種植的效益，緩解主要糧食的短缺，亦可創造耐受力強、不受環境影響、含較多營養成分或有更長保存期限的農作物，如稻米、玉米、大豆、黃豆、阿拉伯芥（Arabidopsis thaliana）、菸草及蕃茄等。此外，還可能開發出耐鹽、抗旱及防風的植物用於水土保持及環境保護，或生產疫苗或藥品（如抗生素、胰島素等）相關的植物。
動物
在動物方面，其具有生長快速及產生特定成分、功能等特性，可用來製造含有有效或活性成分的物質（如醫藥蛋白質、工業黏著劑、環保酵素及疫苗等）供人類使用；基改斑馬魚可以產生螢光，作為觀賞魚種。研發中的GMO動物包括：可生產較多肉品的基改家畜（如豬、牛），有助減免使用萊克多巴胺（ractopamine，俗稱瘦肉精）或動物用藥；可圈養且生長快速的基改鮭魚，富含營養並具高經濟價值；無生殖能力的基改蚊子有助預防疾病；具抗病力的基改蜜蜂有利花粉傳播及增加農作物產量。
主要應用類型
1. 增產型：修改微生物生長的基因，以加快繁殖速度並提高產品品質及產量；轉殖抗逆境、耐除草劑、抗蟲害或抗病的基因到植物體，可增加農作物的收成量；修改動物的肌肉生長基因，增加肉品的生產量等。
2. 熟控型：修改植物熟成的相關基因，調整農作物的成熟期或延長儲存期；修改動物生長的相關基因，調整動物的體型大小及生長的速度等。
3.營養型：修改生物養分相關的基因，生產特定的營養素，提高營養價值，可避免缺乏某種營養素的疾病。如生產富含各種維生素及蛋白質的酵母菌、富含維生素A及B的稻米、富含維生素 C的蔬果、富含蛋白質的豬肉或魚肉。
4.保健型：將某種病原抗體或抗毒素基因轉殖到農作物中，藉由糧食的生產取得大量抗體或抗毒素；將減毒或去活性的抗原基因轉殖到農作物中，人類經由食物攝取而吸收疫苗產生抗體，增強免疫力；修改經濟作物基因以減少有害物質產生，如無咖啡因的茶及咖啡等。
實例說明
微生物
在2007年，美國杜邦公司（DuPont）使用CRISPR技術改造用來產生優酪或乳酪的「嗜熱性鏈球菌（Streptococcus thermophilus）」基因組，使其成為噬菌體不敏感性突變株（bacteriophage-insensitive mutant）而免受侵襲，避免嗜熱性鏈球菌因受到噬菌體感染而產能降低。
到了2016年，美國的植物學家利用CRISPR技術切除6個導致白色鈕扣型蘑菇（Agaricus bisporus）褐變的多氧化酚酶（polyphenol oxidase, PPO）基因其中的1個，降低了約30％的PPO的活性，可減緩了蘑菇的腐壞，使得不會褐變的蘑菇成為近年獲得美國農業部（US Department of Agriculture, USDA）核准通過的30個GMO之一。
而今（2019）年，中國和瑞典的科學家利用CRISPR技術切除酵母菌（
Saccharomyces cerevisiae）的
FAA1、FAA4、POX1、ARE2、PAH1、LPP1、DPP1和
ARE1共8個基因，簡化菌體內的脂質網絡（lipid network），使得酵母菌的自由脂肪酸（free fatty acid）生產量在10日內增加超過30倍。
植物
玉米的AGROS8基因在乙烯反應（ethylene responses）路徑中擔任負調控者（negative regulator）的角色，在乾旱時栽培玉米會誘發此乙烯反應而減少產量。在2017年，美國科學家利用CRISPR技術在AGROS8基因的啟動子中嵌入一段來自玉米的中強度啟動子GOS2，增強AGROS8基因的表現，以降低乙烯所造成的不良作用，發現此新種玉米在乾旱的環境下種植，仍可維持接近正常的產量。
真菌（Magnaporthe oryzae）引起的稻熱病（rice blast）是重要的水稻病害，植物的乙烯反應因子（ethylene responsive factors, ERF）是受乙烯調節的轉錄活化因子，在水稻中也是引起稻熱病的真菌之易感因子。在2016年，中國科學家利用CRISPR技術突變了調控ERF的OsERF922基因，降低其對真菌侵襲之感受性，發現可以增加水稻對稻熱病的抗性，但不影響其他的性狀。
小麥麵粉的水不溶性蛋白──麥膠蛋白質（α-gliadin）是造成乳糜瀉（coeliac disease）的主要過敏原。在2018年，西班牙科學家利用CRISPR技術刪除野生型小麥共45個麥膠蛋白質基因其中的35個，發現這個新品種的小麥麵粉造成的過敏反應可以降低85％。
動物
美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration, US FDA）於2015年核准了第一個作為人類食物的基改鮭魚（由美國麻州Aqua Bounty公司所研發），這種基因改造鮭魚生長快速體型較大，可大量圈養繁殖，供應人類食用。
到了2017年，美國魚類科學家利用CRISPR技術改造鯰魚胚胎的肌肉生長抑制素（MSTN）基因，發現長成的鯰魚平均體重增加29.7％，大幅增加養殖產量。此外，他又使用CRISPR技術成功抑制鯰魚3個生殖激素基因，這些基因須過特定激素處理後，鯰魚才能進行繁衍，避免基改魚類逃脫至野外，破壞生態平衡或造成生態浩劫。
2017~2018年，中國研究人員使用CRISPR技術編輯豬和牛的肌肉生長抑制素（myostatin, MSTN）基因，發現改造後的MSTN基因在細胞培養及胚胎中可抑制肌細胞的增殖與分化，引起動物表現「雙肌性狀（double-muscling phenotype）」，如明顯的肌肉突出物、較寬的背部或臀部等，促進動物產生更多的肉。
GMO對食品及環境的影響
有鑑於基因編輯技術在生產農作物、畜產品、水產品及食品的應用逐漸增加，技術發展十分迅速，科學家已成功培育出許多基因改造動、植物及微生物，有利的效應十分明顯而廣泛，但在有關食品安全和環境安全的議題上，仍有相當隱憂或可能的風險（表二）。
GMO用於水土保持、節能減碳、汙染防治及減少棲地開發等環境保護的功能爭議較小，用於產生抗病、抗蟲害、抗逆境及產量高的農作物亦無太大問題，可能的風險或無明確證據或已具備有效的防治策略。然而，基因改造食品是否對人體健康有害則是很大的爭議，目前正反意見都有，支持者認為有害證據不足，反對者則認為仍有相當風險存在，例如：遺傳物質藉由表現而非經由生殖的方式傳遞到活細胞（生物體）之水平基因轉移（horizontal or lateral gene transfer）及非專一性表現產生的蛋白質引起的食物過敏（allergy）和免疫毒性（immunotoxicity）等（圖二）。
目前，我國對於被認定歸屬於基因改造的食品在研發、生產及上市前、後由主管機關，依相關法規加以管理（表三）。產品上市前須依法辦理查驗登記，經專業委員會審查通過，並有明確標示方得上市。上市後則應有嚴格的產品安全監控，評估項目包括：
（1）有無直接影響健康因素；
（2）是否造成過敏反應（致過敏性）或免疫毒性；
（3）是否產生有毒性物質；
（4）植入基因是否穩定性；
（5）基因改造後的營養成分是否發生變化；
（6）基因植入後是否發生非預期或非專一性表現。
結論
雖然嶄新的基因編輯技術促成的生物科技的創新，GMO應用範圍日漸廣泛，在促進國家的發展上有很大的重要性，但由於各界對於GMO影響食品安全及環境安全的問題，仍存有相當疑慮，在扶植相關的生技產業發展時，亦須兼顧風險分析，執行風險分級管理。
現今所謂GMO的定義模糊，且世界各國不一致是管理上的盲點，決定基因編輯技術產生的生物是否屬於GMO，應透過管理模式配合判別原則，考量其必要性來進行確認，管理模式可包含產品導向（product-based）及製程導向（process-based）兩種，其中產品導向管理模式較為明確，針對最終產品進行規範較有利於政府管理，亦較不會阻礙新興生技產業的發展。