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2017-04-01粒線體遺傳疾病、置換治療與三親嬰兒
568 期
Author 作者
李岳倫／國家衛生研究院癌症研究所副研究員，研究領域為粒線體逆境生理與腫瘤微環境。
最近有個有趣但聳動的科學新聞，英國人類生殖與胚胎管理局（Human Fertilisation and Embryology Auth-ority, HFEA）在2016年12月批准粒線體置換治療（mitochondrial replacement therapy, MRT）與「三親嬰兒（three-parent baby）」進行人體試驗。此療法因尚有倫理問題未解決，在英、美等國一直被禁止。然而英國繼2015 年允許粒線體置換治療進行胚胎改正實驗後，成為首個批准粒線體置換治療人體試驗的國家，預計第一個三親嬰兒將在 2017 年底出生。什麼是「三親嬰兒」？粒線體置換療法有何優點、又有何爭議？
粒線體與基因缺陷疾病
粒線體在細胞中的功能包括呼吸作用（respiration）、 調控細胞凋亡、調節鈣離子濃度等，相當於身體內細胞的能量工廠，如同「細胞的發電機」。當它生病時就無法釋出足夠的能量，若發生在能量需求量大的器官就容易會產生嚴重疾病。在粒線體中工作的蛋白質，大部分來自細胞核基因所製造，少部分來自粒線體基因。導致粒線體生病的原因，除了外在環境因子或不良的生活習慣，例如抽菸、不運動和不均衡的飲食型態等非遺傳因素外，亦與來自細胞核或粒線體基因突變密切相關，兩者皆屬於粒線體遺傳疾病的範疇。在粒線體中，內部基質包含環狀粒線體DNA（mtDNA）以構成粒線體基因。粒線體DNA負責呼吸作用釋放能量之關鍵蛋白質的合成，當突變時會造成許多粒線體功能失調，而粒線體DNA主要遺傳自母親，所以粒線體基因突變缺陷也是一種母系遺傳疾病。
粒線體功能失調和許多疾病相關，以不同形式呈現，包括癌症、神經退化疾病、神經肌肉病變、肥胖、糖尿病。其中，粒線體基因突變遺傳疾病有可能導致神經退化性疾病帕金森氏症（Parkinson’s disease）；引致認知障礙、耳聾、眼部肌肉痲痺及癱瘓的雷伯氏遺傳性視神經萎縮症（Leber hereditary optic neuropathy）等。雖然粒線體遺傳疾病的致病原因已較明朗，但因缺乏合適的藥物或大分子運輸系統，故治療粒線體功能缺陷的有效方法卻不多。
粒線體疾病療法
粒線體在細胞內的數量因細胞種類而異，一般而言，對能量高度需求的細胞，如肌肉、大腦、神經等所需數目較多，若功能缺陷所受影響也會較大。粒線體是一個雙層膜的胞器，不同部位所負責的功能不同，與細胞凋亡有關的蛋白通常送到外膜、與呼吸作用有關的送到內膜，mtDNA則送到內膜內的基質中。如何將藥物或補充分子有效率地送到正確的部位，則將是提高治療效率的關鍵，可惜目前解決功能缺陷的有效輸送方法卻不多，這也是未來粒線體藥物運送要努力的目標。
目前粒線體疾病重要的療法有：(1)抗氧化物策略；(2)刺激粒線體新生；(3)針對粒線體膜的成分、型態變化與 自嗜作用來清除損害的粒線體；(4)置換治療；(5)細胞治療；(6)基因治療。現今所發現的粒線體疾病大多來自粒線體基因突變，且直接由母系所遺傳的疾病，因此為避免傳到後代，基因改正治療是目前很多科學家致力發展中的最新策略，根本預防遺傳疾病產生，以維持下一代的健康，例如粒線體置換治療也是一種基因改正治療。以下先針對粒線體功能缺陷治療，從藥物分子種類、運送系統的發展做簡單介紹，接著再介紹粒線體置換治療。
1. 以小分子藥物治療粒線體疾病
提供細胞的能量所需的粒線體在進行呼吸作用時，除了酵素，也需要維生素及輔脢Q（coenzyme Q）等小分子的參與，然而口服藥因缺乏載體將它們準確地運送至粒線體中而藥效不佳。因此，科學家找到身為親脂性的陽離子，正電磷酸三苯環（triphenylphosphonium, TPP），能接上維生素E，再利用粒線體內外膜電位差-150 毫伏特的特性，將維生素E藉由電位差移動至粒線體基質中。
2. 以蛋白質治療粒線體疾病
粒線體裡含有上千種不同的蛋白質，其中有13種蛋白質為粒線體基因負責製造，其餘由細胞核中的基因製造，再運送至粒線體。送往粒線體的蛋白質大都帶有粒線體標的訊號序列（mitochondrial targeting sequence, MTS），接上序列的蛋白質就會送入粒線體中。但此方法有2個限制：首先，若疾病是因細胞內的運輸系統失調所造成，則無法以此法治療。另外，若碰到粒線體基因所負責製造的蛋白質出問題時，因蛋白質疏水性太強，所以無法在水溶液的細胞質中運送，因此無法進行實際臨床運用。不過最近出現新曙光，在人類免疫缺陷病毒-1（human immunodeficiency virus-1, HIV-1）中，有一種穿膜胜肽能將蛋白質送到粒線體中，雖然確切機制不明，但可將已折疊的粒線體蛋白質送入粒線體，並保持原蛋白的生化活性。
3. 粒線體基因療法
粒線體疾病多來自粒線體DNA突變，所以很多基因療法嘗試進行基因改正治療，透過粒線體標的訊號序列接上核苷酸（oligodeoxynucleotides, ODN）或胜肽核苷酸（peptide nucleic acid）直接送到粒線體或環狀粒線體DNA修補，降低突變比例。但由於粒線體環狀DNA較大且無法順利接上粒線體標的訊號序列，因此研究者設計出一種親粒線體、具陽離子特性的脂質囊泡，稱作DQAsome，與DNA形成複合體，並與粒線體接觸時將粒線體環狀DNA送入。近來，科學家也研發出各種多功能奈米顆粒，核心是DNA，外套由脂質構成並加上具不同功能的修飾物，來增加穩定性與準確性。……【更多內容請閱讀科學月刊第568期】