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2019-11-01這是一個眼見為憑的世界—結構生物學
599 期
Author 作者
傅煦媛／臺大生化科技系（原農化系農製組）博士，現任職於國內生技公司。喜歡幫蛋白質拍照但不喜歡被照，堅信「nature never lies but hides」，在博學不 精、夢想用更多視角看蛋白質的
結構生物學，是一門關心生物大分子（如蛋白質、核酸等分子）的學問。了解結構背後的生理意義，進一步改變、設計並開發出新藥或應用，是此學科的最「接地氣」的目的。而這學科，究竟是從何而起？又會邁向何處？在臺灣，現階段的發展又是如何？
結構生物學（structural biology），是一門運用儀器設備輔助、讓科學家「看見」僅依賴肉眼無法探索微小世界的科學。在生命科學領域中，結構生物學家搭配各式各樣的工具，並綜合生物化學、生物物理學和分子生物學等學門，窺探看似沒有生命特徵的生物巨分子，如DNA、RNA和蛋白質等，如何「成就」生命這件事。這篇文章概述結構生物學的起源、概況並展望研究趨勢。
從看不見到看得見
古人云：「眼見為憑。」所以，「看見」原本看不見的事物，可以說是生物學家開創不同研究領域大門的第一步。人類肉眼無法直接看見的世界中，第一次突破性的發展，可以回溯到17世紀英國科學家虎克（Robert Hooke）和荷蘭科學家雷文霍克（Antony van Leeuwenhoek），前者利用光學顯微鏡觀察軟木塞的小方格並命名為「細胞」，後者則打磨設計出可以觀察微生物的透鏡組。兩人的研究開啟生物學中兩個重要的次領域──「細胞學」與「微生物學」，並奠定科學家為了能「看見」更多未知的事物、拓展更大的視野而奮力不懈的基礎。
而結構生物學的起點，則源自於弗蘭克林（Rosalind Franklin）那一張關鍵的DNA結晶X光繞射（X-ray diffraction）圖，它點亮了華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）1953年的DNA雙股螺旋結構論文，輔助奠定分子生物學中相當重要的DNA半保留複製（semiconservative replication）理論。與此同時，貝魯茲（Max Perutz）與肯卓（John Kendrew）等科學家也利用X光繞射觀察肌紅蛋白與血紅素等蛋白質結晶，將得到的X光繞射圖譜透過傅立葉轉換（Fourier transform），計算三維空間中電子雲的密度，最後歸納出蛋白質的結構。
此外，科學家也利用核磁共振光譜法（nuclear magneticresonance spectroscopy, NMR）觀察更接近生理活性狀態的蛋白質懸浮液，得到代表組成蛋白質中各個原子的化學微環境光譜訊號，經計算後回歸出每一個原子的相對位置。最後，利用電子束觀察生物巨分子的低溫電子顯微鏡技術（cryo-electron microscopy, cryo-EM），以電子束觀察在冷凍狀態下生物巨分子的拓樸影像，透過電腦運算重建成生物巨分子的三維結構。
回顧從第一個生物巨分子的結構被解析出來至今，根據蛋白質數據資料庫（protein data bank, PDB）的統計，資料庫中利用X光繞射解析的結構有89%，其次是8%的核磁共振光譜法，電子顯微鏡（electron microscopy, EM）或低溫電子顯微鏡則占2%。
結構生物的應用
結構生物學，讓科學家得以利用所「看見」的生物巨分子結構，進一步提出更具體的假設、設計實驗，驗證生命中的各式生理現象。除了前面提到DNA雙股螺旋結構與DNA半保留複製的理論，像是臺灣雨傘節的神經性毒素α-Bungarotoxin，會造成被攻擊者的呼吸與心跳衰竭，甚至導致死亡；而此後果與α-Bungarotoxin阻斷在神經訊號傳遞中扮演重要角色的乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase）有關。
科學家進一步從乙醯膽鹼酯酶與α-Bungarotoxin結合的結構中，了解α-Bungarotoxin如何阻礙乙醯膽鹼酯酶的正常生理功能，再設計出可以暫時阻礙乙醯膽鹼酯酶的藥物，用於減緩阿茲海默症的症狀（圖一）。
儘管在「看不見」生物巨分子的情況下，可以減少科學家先入為主、看圖說故事的研究方式。但是，不可否認的，「看見」生物巨分子，避免科學家雞同鴨講、系統性地解決問題，才能拓展科學的視野。
從看得見到看得更廣、更清楚
視野拓展之後，科學家的野心當然不僅止於此。就像現在人們不只希望相機可以拍攝出照片，還追求畫質更好、更清晰的影像；結構生物學家也希望可以看見更多狀態、更清楚生物巨分子的全貌，回答更多微觀世界的問題。
解析度革命（The Resolution Revolution），是40年來結構生物學重大的里程碑之一，除了生命科學領域，來自數學、物理、材料、機械和資訊等不同領域的科學家集結通力合作，使出渾身解數讓結構生物學到達另一個境界。......【更多內容請閱讀科學月刊第599期】