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2019-11-01蛇蠍心腸？才沒那麼壞！ 你所不知道的蠍毒妙用
599 期
Author 作者
嚴宏洋／國立海洋生物博物館特聘講座教授。
話說從頭──蠍毒也有殺菌的功能？
最近，來自墨西哥國立自治大學（Universidad Nacional Autonoma de Mexico）的研究人員卡加莫-諾利加（Edson Norberto Carcamo-Noriega）和他的團隊，採集一種棲息於墨西哥的蠍子——梁龍蠍（Diplocentrus melici）毒囊內的毒液。令人驚訝的是，當毒液一曝露到空氣中，立即顯現出紅色及藍色兩種化合物。他們將這兩種化合物送到美國史丹佛大學（Leland Stanford Junior University）札爾（Richard N. Zare）教授的實驗室，經後續的質譜儀和核磁共振光譜學（nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR）進行分析，確定了兩種苯醌（benzoquinone，圖一）的存在。不過，由於從每隻蠍子身上能採到的毒液量很少，無法直接進行生物檢定（bioassay）測試。幸好這兩種毒素是小分子化合物，因而研究人員得以在實驗室內，使用商業上的前驅物進行合成，再使用這些人工合成的毒素，進行結晶定序以確定其3-D結構。
圖一：
（A） 紅色化合物 3,5-dimethoxy-2-(methylthio) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
（B）藍色化合物 5-methoxy-2,3-bis(methylthio) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
接著，這兩樣合成物被送到墨西哥國家醫學及營養學研究所（Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición）病理實驗室，由曼杜扎-圖基羅（Monserrat Mendoza-Trujillo）的團隊進行生物檢定測試。他們先使老鼠感染金黃葡萄球菌（Staphylococcus aureus）及肺結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis），再用這兩種化合物投藥。結果發現，紅色成份可以殺死金黃葡萄球菌，其最低抑制濃度（minimal inhibitory concentration, MIC）為4 μg∕mL；藍色化合物則是可以殺死肺結核分枝桿菌，MIC亦為4 μg∕mL。對於具有多重抗藥性的「肺結核分枝桿菌株」，也有相同的殺菌效用，且不會傷害老鼠肺臟表襯細胞的活性。
是毒藥，也是良方！那些年他們研究的蠍毒
回顧過去50年，蠍毒的研究可以分為三個階段：
被蠍子螫到會發生什麼事──
第一階段的研究，著重於患者被蠍子螫後的生理反應描述，醫界將中毒的反應分為三級：第一級有局部的疼痛，只要給予止痛藥即可；第二級反應包括心搏過速（tachycardia）、心律不整（arrhythmia）、呼吸困難（dyspnea）、無法控制的流淚、口吐白沫、嘔吐、高血壓或低血壓等生理反應。治療方式主要為施打抗血清加速代謝毒物或給予藥物抑制痙攣；第三級反應包括有：心臟衰竭、心因性休克（cardiogenic shock）和電解質失調等，這種病患要立即送入加護病房急救。
它們怎麼讓人中毒的──
第二階段的研究，著重於蠍毒內含物的結構分析及致毒的生理機制的探討。截至2010年，超過一千種的蠍毒蛋白結構已被定序。其中有許多種毒蛋白，都是胱胺酸的衍生物，但也有不屬於這一類的。它們共同的特徵是皆為小分子結構，分子量小於3001道爾頓（Da），且具有干擾細胞膜表面的鉀離子、鈉離子、鈣離子和氯離子的通道活性，從而造成被螫者中毒。
抑炎抗菌，反轉死神鐮刀──
第三階段的研究，則是從實用的角度探討蠍毒的醫療應用價值。例如從墨西哥阿茲特克蠍子（Hadrurus aztecus）分離出的抗菌蛋白（hadrurin）有殺菌的作用；而帝王蠍（Pandinus imperator，圖二）毒素中分離出的蠍毒（scorpine）有殺死細菌及瘧原蟲的效應。史密斯墨西哥蠍（Vaejovis mexicanus smithi）分離出的鉀離子管道阻斷分子，則有抑制發炎的作用等。而前述卡加莫-諾利加團隊最新發現的紅色及藍色化合物，含有抗生素作用，則代表目前研究者們努力的方向。
圖二：帝王蠍。（Pxhere）
蠍子身上帶有毒液為何不會毒到自己？
截至目前為止，有關蠍毒的研究仍有一個重要的題目尚未有研究者著手：既然蠍毒會干擾被螫動物細胞膜表面的鉀離子、鈉離子、鈣離子和氯離子的通道活性，為何這毒液不會對蠍子本身造成損害呢？
以箭毒蛙（poison dart frog）為例，其會在體內儲藏毒液作為禦敵使用，帶有表巴蒂啶（epibatidine）毒的分趾蟾科毒蛙具備尼古丁乙醯膽鹼受體，而受體上有一個胺基酸序列的變異，使得蛙體內尼古丁乙醯膽鹼受體靈敏度的降低，因而不會與表巴蒂啶蛙毒結合。意即，蛙體內累積的毒素，並不會對毒蛙自己造成毒害。
但是，乙醯膽鹼是毒蛙存活的必要神經傳導物質，雖然受體上的突變可避免與累積的蛙毒結合，但也會降低與乙醯膽鹼的結合。因此，演化上的另一傑作，就是乙醯膽鹼受體上有另一個胺基酸序列的變異，使得它能與乙醯膽鹼正常結合，進行神經訊號的傳導。換句話說，受體上兩個胺基酸的替換，一方面可使毒蛙不被自己儲存的毒素殺死；而另一方面，卻又能維持正常的乙醯膽鹼神經傳導功能。
蠍子體內是用哪種機制，以避免被自己體內儲存的毒液所害？筆者認為，這是未來值得研究的好題材。
延伸閱讀
1. 〈蠍子〉:https://bit.ly/32lZGAD。
2. Jean-Philippe Chippaux, Emerging options for the management of scorpion
stings. Drug Design, Development and Therapy , Vol. 6: 165-173, 2012.
3. Edson Norberto Carcamo-Noriegaa et al., 1,4-Benzoquinone antimicrobial agents against Staphylococcus aureus and Mycobacterium tuberculosis derived from scorpion venom, PNAS, Vol. 116 (26): 12642-12647, 2019.