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- 585期－大麻（9月號）
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2018-09-01探究大麻的生理機制與藥理應用
585 期
Author 作者
陳景宗／長庚大學生物醫學研究所教授。
大麻在多國列為管制藥品，在我國則屬於第二級毒品（法務部）和第二級管制藥品（衛福部）。最近，美國繼30州（最早是20年前的加州）通過藥用大麻合法化後，又有9個州接著通過娛樂用大麻的合法化。因此，也引起國內部分民眾向政府建議，是否也該開放大麻在醫療上的使用？是否應該讓屬於第二級管制藥品的大麻降為第三級管制藥品？在這議題尚未形成社會共識前，或許能先從較少爭議的學術性角度切入，探討大麻含有哪些有效成分供醫療用途使用？目前透過各種研究所知其成分在體內的作用途徑和機制。
植株內的化學成分
大麻自古就是一種常見的經濟作物，可作為紡織原料織成麻布、繩索和造紙，也可榨油或作為藥草治病，例如中藥的火麻仁，就是以大麻種子作為主要成分炒熟調味後，主治便祕。大麻植株內含的化學成分不下500多種，最主要的四氫大麻酚與大麻二酚 （圖一），是1964年由以色列的藥物化學家麥查蘭利用色譜法所找出的活性成分。不同的大麻植株，會含有不同濃度的四氫大麻酚與大麻二酚；大麻二酚的藥用價值較高，而四氫大麻酚則是造成感官刺激和上癮的主要成分。此外，科學家也成功的在大麻萃取物中確定70餘種具有影響腦部功能的化學成分，包括大麻酚、大麻萜酚等，通稱為大麻素。拜這些大麻物質陸續被發現所賜，科學家最終找到體內會與大麻素結合的2種主要受體 ── CB1 和 CB2，前者廣泛分布於中樞和周邊神經系統，而後者主要表現在免疫系統（圖二）；大麻物質會活化這兩個主要受體而影響人們的生理功能，然而，大麻物質尚會結合到其他的受體，像是GPR55（G protein-coupled receptor 55）、γ-氨基丁酸A型受體（GABAA）或離子通道，例如瞬態感受器電位陽離子通道（TRPV1）上，產生複雜的生理作用。由於這些研究和發展，化學家因而合成許多仿大麻化合物，希望能開發出有用的小分子藥物。而同時，科學家也在人體內找到屬於酯質類的內源性大麻素──花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油酯，它們同樣會與CB1和CB2結合並活化該 受體，參與體內的生理作用。
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圖一：大麻的主成分四氫大麻酚與大麻二酚。
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圖二：大麻受體CB1和CB2。
大麻受體
既然知道大麻主成分是透過2種受體的作用，進而影響人體的生理功能，那首先便來探討其特性。位於神經 細胞軸突前的CB1受體是由472個胺基酸所組成，而位於免疫細胞上的CB2受體則由360個胺基酸組成，兩者皆屬於能和細胞膜上G-蛋白偶合的受體家族，但兩者間的氨基酸序列相似度只有44％。當軸突前神經細 胞末梢上的CB1受體受到軸突後內源性大麻素的反向傳導（或四氫大麻酚、大麻二酚的服用）而活化後，會抑制細胞內1種重要二次訊息──環磷酸腺苷（cyclic AMP）的產生，但會增加另一細胞訊息──促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）的酵素活性。此外，大麻CB1受體也會抑制鈣離子通道的開啟和打開鉀離子通道，因此會抑制細胞的活性。相對於學界對CB1受體運作的了解，免疫系統上的 CB2受體功能研究較少；目前所知，這受體在受到內源性大麻素的刺激後，除一樣會抑制環磷酸腺苷外，另外會透過內在化（internalization）機制進入細胞質內，再引發次級訊息反應。
內源性大麻素所參予的生理功能位於中樞神經系統的CB1大麻受體，會因為受到內源性大麻素的作用或因服食大麻而活化，因此讓學者有機會了解到大麻所參與的多種生理功能和病變，例如軸突前的CB1受體活化後會影響神經傳導物質（興奮性的麩胺酸或抑制性γ-氨基丁酸）的釋放，長久下來就會引起神經可塑性（neuroplasticity）的變化，進而改變發育中的神經新生和成體的學習與記憶能力。值得一提的是，反對大麻開放使用最強而有利的論證，就是長期吸食大麻會造成學習與記憶的衰退，進而影響到工作上的表現，推論這主要是四氫大麻酚在腦部持續刺激CB1受體的結果。或許最為人熟知的大麻作用是對於疼痛的調控，大麻物質會透過CB1和CB2的作用降低痛神經的活性，進而減緩個體的疼痛感。近年來研究也顯示，大麻對疼痛的抑制可能也會經由其他離子通道的活化達成，此離子通道就是先前提到的非選擇性陽離子通道TRPV1和屬於同一家族的其他成員TRPM8 與TRPA1。
內源性大麻素對個體會有緩解焦慮感的功能，透過動物實驗的研究發現，這作用似乎和大腦前額葉皮質、杏仁核和海馬迴的大麻受體有關，內源性大麻素會抑制這些腦區麩胺酸（glutamate acid）的釋放，達到降低個體的焦慮感。此外，目前已知長期焦慮易導致個體產生憂鬱症狀，而中強度的運動或長期服用抗憂鬱劑均會誘導腦部增加內源性大麻素的產生，使穩定情緒。尤其下視丘廣泛分佈大麻CB1受體，與人體內因應緊張時的「下視丘– 腦下垂體– 腎上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis）」軸線有關聯，大麻物質會透過CB1受體抑制壓力荷爾蒙皮質醇（cortisol）的釋放，因此，當遇到壓力時下視丘會大量釋放內源性大麻素，緩和情緒和增加個體的抗壓性。
內源性大麻素也對食慾調控有顯著影響，同時和周邊大麻作用（肝臟或脂肪組織），共同參與體內的能量代謝。人體大腦的下視丘（hypothalamus）可說是個體食慾調控的中樞，而大麻物質會透過下視丘內的CB1受體刺激食慾，並影響各種誘發（orexigenic）和抑制食慾（anorexigenic）荷爾蒙之間的平衡，而且體脂肪所釋放的瘦身素（leptin），也會藉由抑制內源性大麻素的釋放達到抑制食慾的目的，因此，大麻也和控制肥胖（obese）的機制有關。
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圖三：大麻的各種臨床應用。
除上述的中樞神經作用，大麻對周邊器官也有廣泛的影響。在心血管系統上因有表現CB1和CB2受體，所以四氫大麻酚或花生四烯酸乙醇胺會舒張血管，而產生降血壓的作用；胃腸道內也同樣表現這2種大麻受體，透過CB1受體的活化，大麻可抑制胃腸道內乙醯膽鹼（acetylcholine）的釋放，因而降低胃腸道的蠕動。此外，大麻也會調控腸道內膽囊收縮素（cholecystokinin）的釋放量和改變腸道菌叢（microbiota），進而影響個體的消化功能。由於現今對腸道菌叢的研究非常熱門，也知道腸道菌相的改變不只影響消化系統，也影響著免疫力和中樞神經活性，代表大麻會透過調控腸道菌叢對這些生理功能產生間接性的影響。如前所述，在免疫系統上主要表現的是CB2 受體，花生四烯酸乙醇胺和2－花生四烯酸甘油酯會活化T和B淋巴球，因而抑制發炎性物質介白素-6（interleukin-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產生。此外，花生四烯酸乙醇胺和2－花生四烯酸甘油酯也會刺激骨髓內造血幹細胞（hematopoietic stem cell）的分化，增進個體免疫力。
大麻的藥理作用
大麻主成分大麻二酚早期在臨床上就有治療青光眼（glaucoma）和糖尿病視網膜病變 （diabetic retinopathy）的應用，此外，也用於減緩噁心、嘔吐症狀。目前，藥用大麻或大麻二酚可用以治療癲癇症的話題熱議，是由於在多種癲癇症的動物模式上看到正面的效果，研究顯示此癲癇效果可能是大麻二酚平衡細胞內的鈣離子濃度、活化腦部抑制性GABA神經的活性，或讓TRPV1和TRPV2離子通道去敏化（desensitization）所共同達成的效果；重要的是，在初步臨床測試中也顯示在兒童頑抗性癲癇症（Lennox-Gastaut syndrome, LGS）上，大麻二酚和安慰劑做對比後，有顯著的治療效果。此令人振奮的結果勢必引發下一波更大規模的研究，驗證藥用大麻是否能治療此棘手疾病或其他類型的癲癇。
而另一藥用大麻應用則是對疼痛的緩減，大麻二酚可透過抑制花生四烯酸乙醇胺代謝酵素的活性（因而增加內源性大麻素的體內濃度）、TRPV1和TRPA1離子通道的去敏化或活化血清素5-HT1A受體等作用，達到止痛的效果，因此，對風濕性關節炎、神經損傷等慢性疼痛，有治療的效果。近期與大麻相關的議題還有在癌症上的治療，雖有研究報導指稱大麻二酚可以抑制癌細胞增生和促使癌細胞凋亡，但目前大麻在癌症治療上最重要的藥理功能，仍然是緩解癌末時所帶給病患的疼痛感。此外，大麻二酚也被發現在動物實驗中能抑制發炎和細胞激素（cytokine）的作用，所以在腦炎、風濕性關節炎或結腸炎等自體免疫疾病上能發揮其藥效，也因此在臨床測試上看到大麻二酚有抑制器官排斥的效果。不僅如此，大麻二酚也具有抗氧化功能，所以，抗氧化加上抗發炎的藥理作用，在動物實驗中已證實對神經具有保護作用，對於帕金森氏症、阿茲海默症和亨丁頓舞蹈症等神經退化性疾病的治療有所幫助。而這保護機制可能是直接的抗氧化作用，無須經由CB1或CB2受體活化。
大麻的成癮性和不良反應
而一說到大麻，大眾都知道濫用大麻會導致上癮，雖然上癮的速度會因服用植株的種類、大麻素的不同和用量的深淺有很大的差異，但可以確定的是，四氫大麻酚會活化中腦多巴胺酬賞系統（圖四），使多巴胺釋放、個體產生欣快感，導致吸食者不容易脫離大麻的使用。長久下來，會影響患者的智力和記憶力，造成學習力下降、職場表現不佳而失去工作，更嚴重則會產生精神病變（psychosis）， 以下就來探討大麻的不良作用。
圖四：大麻活化中腦多巴胺酬賞系統。
根據先前研究顯示，大量吸食大麻會導致缺血性中風（ischemic stroke）的可能，是大麻物質對腦血管痙攣所造成的結果。四氫大麻酚也會在短時間內引發心輸出量的增加，造成血管內血流動力的不穩及一氧化碳與血紅素結合量的增加，超出個體心血管系統的承載，發生心肌梗塞和心絞痛的機率因而提升。此外，由於大多數人服用大麻是透過吸食，使患者容易出現慢性支氣管炎（bronchitis）和呼吸管道炎性反應，並增加肺部感染的機率。可幸的是，雖然大麻和菸草均含多種致癌物質且會在吸食時擴散進入肺部，但不若菸癮者容易導致肺癌，在長期吸食大麻的患者鮮少有發生肺癌的病例。最後，雖然前述大麻可以緩解噁心、嘔吐症狀，但大量吸食大麻卻會導致大麻劇吐症（cannabinoid hyperemesis syndrome），一旦發生，一般常用的止吐劑均無法抑制，只能停止吸食和補充電解質才能緩減症狀。
結語
目前大麻在全世界的使用情況，可以區分為娛樂用大麻，即乾燥的大麻植株，含有較高濃度的四氫大麻酚；醫藥用大麻，此亞種內含有較高的大麻二酚和相對少量的四氫大麻酚；具藥理用途的大麻萃取物，像是今（2018）年6月美國食品藥品監督管理局（FDA）核准GW製藥公司（GW Pharmaceuticals）所開發的治癲癇大麻藥物Epidiolex。不論是藥用亞種或萃取物，人們自應樂觀看待大麻植株內有藥效的成分能夠被一一分離，開發為有用的臨床藥物；並希望減少娛樂性大麻的濫用，以降低對身心的危害和社會成本的耗費。欲達成這些目標，則有賴於專家、學者在基礎與臨床上的持續研究，以及一般社會大眾能擁有足夠正確的科普知識，共同凝聚對大麻的醫藥使用準則。