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- 585期－大麻（9月號）
文章專區
2018-09-01全面探討大麻的法律解鎖
585 期
Author 作者
胡書榕／成功大學心理學系副教授。 熊明珩／成功大學心理學研究所碩士。
大麻合法化及其新興產業
儘管吸食大麻目前在世界上許多國家仍是非法，但是在荷蘭、烏拉圭、加拿大和美國等國家，則陸續通過醫療和娛樂用大麻的合法化。荷蘭為全世界第一個通過醫療用大麻合法化的國家，早在2003年，荷蘭政府即開放 讓持有醫師開立之處方箋的癌症、愛滋病、多發性硬化和妥瑞症患者，自行到各大藥局或是醫院購買合法的大麻；烏拉圭則在2013年12月立法通過大麻合法化，成為世界上第一個通過娛樂用大麻合法化的國家；加拿大也於2018年6月立法通過，成為全世界第一個允許私人販售娛樂用大麻的國家。
一連串的大麻合法化，使得其新興產業正逐步崛起，包含種植大麻所需之農業技術、耕種和零售、產業經營之諮詢服務、研發大麻醫療用途之生技公司，相關輔助性檢測產品及服務（如抽血檢驗或呼氣測量大麻濃度等器具）、工業用製紙、衣服及燃料、吸食大麻裝置、大麻有機農場、大麻植物之萃取物和其他衍生物等（圖一）。然而，大麻是否該從法律上解禁，成為人人都可輕易取得的資源？筆者將從大麻本身於人體的作用、心理影響與當前的社會文化進行分析。
圖一：各式大麻相關產業逐漸興起。
故事的開始──知己知彼，才有得戰啊
人體就是大麻自造機
早在公元前2000年，我們的智慧祖先在中國，便開始使用大麻作為手術時的麻醉劑，到了19世紀初，大麻也在 西方世界被大量用來治療神經性和精神性疾病，然而許多人聽到大麻，便直覺聯想到癮君子吸食毒品時迷駭而詭異的畫面。事實上，大麻所含的成分不僅能由外而內進行攝取，人體也會自行產生，也就是所謂的「內源性大麻素（endocannabinoids）」。內源性大麻素主要有花生四烯酸乙醇胺 （anandamide, AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2-arachidonoylglycerol, 2-AG），其化學結構皆以細胞膜的組成成份花生四烯酸（arachidonic acid）為骨幹，也就是說它們是一種 「脂肪分子」。
當身體對此類大麻素有所需要時，該物質才會被合成、製造出來，與體內大麻素受體作用完畢後，便被其分解酵素代謝掉。由於內源性大麻素為脂肪分子，且無法事先儲存於前突觸的囊泡（vesicle），故負責合成和代謝內源性大麻素的酵素嚴密地監控著這些脂肪分子的含量。這個生成、與受體結合產生作用後，緊接著被代謝的過程，形成「內源性大麻素系統（the endocannabinoid system）」。 內源性大麻素在體內屬於極微量卻強效的訊息傳導分子，多作為神經調節素（neuromodulator），所以內源性大麻素系統的功能可說是包羅萬象，幾乎參與體內所有生理機能的調節及病理狀態的形成。
大麻界的「歪國人」
當然，多數人所熟悉的，主要還是非人體製造的大麻素，又依據其來源可以粗略分為「植物性大麻素（ phytocannabinoids）」和「化學合成性大麻素（synthetic cannabinoids）」，也就是非內源性的外在物質。
植物性大麻素可由自然界的植物作萃取，常見如大麻酚、大麻萜酚等。1964年以色列學者麥查蘭（Raphael Mechoulam）從大麻植物中分離出 Δ9-四氫大麻酚與大麻二酚，開啟植物性大麻的大航海時代，截至目前為止有超過60 種的植物性大麻素被純化出來。化學合成性大麻素則如其名，是透過化學方法合成出來的物質，常見的有CP55,940、R-(+)-WIN55212，或用於整治術後病人噁心與嘔吐症狀的大麻隆（nabilone），其為Δ9- 四氫大麻酚的合成類構物。1988年，經美國科學家豪利特（Allyn Howlett）實驗發現，這些「外在物質」可於人腦中進行與受體結合之反應，立下首度證實人腦中存在著大麻素受體的研究里程碑，而當時所用的實驗物質就是化學合成性大麻素CP-55,940。
訊息接受者：與大麻素結合的部位不只一種
前面提到，內源性大麻素系統中包含關鍵的大麻素受體，而受體又分為第一型與第二型。第一型大麻素受體（cannabinoid receptor type 1, CB1）主要位於中樞與週邊神經系統，也包含許多器官和組織，為目前已知在大腦含量最多、分佈最廣的G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupled receptors, GPCRs），此受體的特別之處在於，除作單純的細胞訊號傳導外，還能活化一系列下游的訊號通路。
第二型大麻素受體（cannabinoid receptor type 2, CB2）則主要位於免疫系統的組織，如脾臟、扁桃腺、免疫細胞、單核白血球（monocytes）及皮膚的角質細胞（keratinocytes）。所以，吸食大麻所產生的心理影響，還是以第一型大麻素受體為主，其可能導致精神狀態和認知功能上的變化；而免疫的保護或週邊的止痛（不具有中樞神經作用或副作用）者，則透過活化第二型大麻素受體達成。
萬千爭議的源頭──大麻的毒癮
初步認識大麻素的家族及其受體後，緊接著要來看看「癮」是如何發生。大麻之所以令人著迷，主要為其具備心理活性（psychoactive），會強烈影響人們的精神狀態及對周遭的感官知覺，甚至影響注意力、認知能力和學習歷程，引發欣快感甚至使人成癮；然在另一方面，大麻也有止痛、止吐、增進食慾和降低眼壓等功效，因此有人稱大麻為「情緒的灌木，思想的佳餚（the shrub of emotion, the morsel of thought）」。
大麻有多令人「欲罷不能」？
在藥物成癮的研究中，欲了解某種藥物對生物行為的酬賞或強化效果（the rewarding or reinforcing effect），以預測該藥物是否有濫用之可能，最直接有效的策略便是在動物模式上建立「藥物自我注射行為（drug selfadministration）」，這是一種工具性操作制約學習，個體將自身行為作為手段影響其行為的後果，每當動物按壓正確的壓桿，其頸靜脈會被注射具酬賞性的藥物，此動物行為模式幾乎完全模擬了人類主動的求藥行為。
另一個常用的動物模式為藥物所引發的「場地制約偏好（conditioned place preference, CPP）」，為一種古典條件制約學習，通常個體被施予藥物後，立即將其關在黑或白的其中一個箱子長達30分鐘，另一個箱子則僅與溶解該藥物之無效溶劑做配對，此時動物會將藥物所產生的欣快感與該藥物配對箱子的環境線索做連結。經過重複數次的配對學習後，再讓該動物自由選擇，此時其多會選擇長時間待在曾經與藥物配對的箱子，動物對該藥物配對箱子所產生的場地制約偏好，往往代表對藥物所產生的的強烈動機、情緒和記憶，因此場地制約偏好的實驗常被用來探討藥物本身、環境相關線索或壓力等因素，是否影響個體對該藥物的動機、情緒和記憶，進而預測上述因素造成藥物濫用復發的可能性。
儘管在人類身上濫用大麻的情形非常普遍，然而，早期嘗試研究猴子或老鼠對內源性或化學合成性大麻素的自我注射行為卻屢遭挫敗，直到2000年科學家才在特殊的情況下，於猴子身上成功建立四氫大麻酚之藥物自我注射。不過，無論內源性或化學合成性大麻素，都不像其他毒品如古柯鹼、安非他命或嗎啡等，在場地制約偏好實驗上輕易建立偏好感，反而多產生嫌惡反應（conditioned place aversion, CPA），四氫大麻酚僅在極有限劑量範圍內和極少數實驗情況下，才可順利建立場地制約偏好，這是從神經生物學的觀點來看，大麻和其他毒品最大的差異。
從毒品管制等級看大麻
近10年臺灣青少年最熱門的非法藥濫用為K他命和搖頭丸，但美國青少年最熱門濫用藥物為大麻，約佔16~18％，比第二名的心理治療類藥物濫用（5％）高出3倍之多。這些差異為國情與政策使然，大麻在臺灣屬於第二級管制藥品，儘管美國聯邦政府列為第一級管制藥品，但其成癮性、濫用性和對社會危害性似乎較其他第一級管制藥品（海洛因、嗎啡、鴉片和古柯鹼等）來得低。
根據期刊《科學報告》（Scientific Reports）2015年的研究顯示，酒精致命程度比大麻高出百倍，單就人體吸收程度來說，酒精為最傷身的物質，接著是海洛因、古柯鹼、菸草、搖頭丸、甲基安非他命，最後才是大麻。該團隊還發現，大麻不僅致命率最低，且「致命量」和「一般用量」之間的差距相當大，反觀該研究中的其它物質皆為中、高度致命藥物，因此大麻長期被西方社會視為最安全的娛樂性藥物。
顯然關於大麻的研究結果和現今大多執法單位的決策背道而馳，可能肇因於美國聯邦政府自1937年所實施的「大麻稅賦條款（The Marijuana Tax Act）」以及1970年將大麻及其相關製品列為第一級管制藥品，儘管當年這一系列的政府禁令違反當年大麻確有療效的科學根據，且歷史學家們現在普遍認為，當年美國政府和媒體批大麻是假，反移民才是真，但是這些禁令仍導致科學家很難合法取得研究用的大麻，造成了解大麻功用或危害的科學研究相對較晚且知識不足，人們對大麻的看法分成極端的兩群，許多西方青少年甚至部分成年人認為吸食大麻對健康無虞，導致毫無節制的濫用；東方社會大眾則對吸食大麻的毒癮後果產生嚴重誤解並感到害怕，因此無法理性面對大麻的醫療用途。
藥物成癮的機制非常複雜，同時牽涉個體基因和環境的交互作用。根據功能性磁振造影（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究顯示，吸食大麻會導致大腦掌管情緒的部位之血流量（即活動量）增加，同時卻降低與聽覺注意力有關的腦區活動量。此外，長期使用大麻仍會產生耐藥性，導致吸食者逐步增加大麻用量，唯其戒斷症狀不若其他毒品明顯，僅有輕微的緊張、神經緊繃、坐立不安、胃痛和失眠等症狀。
上癮的同時，情緒調節早已脫序
雖在致命性與成癮上略輸其他毒品一籌，但長期使用大麻仍會造成情緒方面的影響。短暫服用四氫大麻酚會刺激中腦皮質邊緣的多巴胺酬賞系統（dopamine rewarding system）促進多巴胺的釋放，使人產生興奮與歡快的感覺；但若長期使用，該酬賞系統易鈍化，進而導致中腦、紋狀體和前額葉皮質的第二型多巴胺受體數目大量增加，暗示多巴胺釋放量不足。期刊《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）2017年的研究發現，大麻成癮者在口服原本會導致腦內多巴胺超出正常值的安非他命後，其紋狀體釋放的多巴胺仍較正常人口服安非他命後來得少，顯示長期大麻成癮將可能造成大腦內多巴胺釋放量不足。
另外，大麻成癮將可能改變神經可塑性（neural plasticity）。長期使用大麻，會導致大腦不同區域第一型大麻素受體之密度和活動量增加，人類功能性磁振造影研究也發現，長期使用大麻的男性青少年，其右側的杏仁核和前額葉皮質體積都縮小。所以，無論從多巴胺酬賞或神經可塑性的角度來看，皆暗示著長期吸食大麻將影響人們的情緒調節和認知功能。
吸食大麻，是通往其它毒品使用的秘密通道？
綜上所述，大麻之所以成為歐美最熱門的濫用藥物，乃因當地年輕人普遍認為大麻既安全、不易過量致死也不易成癮，只要一點點就可以超嗨。他們認為，菸酒明明比大麻更容易上癮，為何沒被政府勒令禁止呢？其實這只是歐美青少年對於大麻的主要迷思，大麻的危險性不只在於其藥物本身，該物質的使用往往也成了年輕人通往濫用其他更危險藥物之門，也就是大麻作為其他毒品的「敲門磚理論（the gateway drug hypothesis）」。
因此，這樣一個敲門磚理論，往往是以流行病學研究的視角來描繪藥物使用的自然進程，不能完整呈現大麻與物濫用之間的因果關係（causality）。舉例來說，有研究發現，高達40％的大麻定期使用者在往後的物質濫用史裡，並不會接著使用海洛因或古柯鹼，因此儘管吸食大麻往往早於其他毒品，但它似乎不是導致其他藥物濫用的原因，敲門磚理論在此受到挑戰。
而近幾十年來逐漸累積的許多動物研究證據指出，個體在哪一個發展時期接觸到藥物非常重要。相較於成年階段才開始使用藥物的個體，一個人若從青少年時期就開始接觸某藥物，則大麻作為敲門磚、影響日後對他種藥物濫用的可能性也會大幅提昇。另外，藥物間存在的專一性（drugdrug specificity），也能用來解釋這個現象，如發展早期飲酒往往導致成年後酒精的濫用，但若是青春期就開始吸食尼古丁，則僅造成日後濫用古柯鹼或安非他命等心理刺激劑的機率升高，不影響對酒精的濫用；青少年時期吸食大麻，則僅會增加成年後對嗎啡和海洛因等類鴉片藥物的使用，而不影響心理刺激劑的濫用。這種不同藥物間的交互作用，除了因個體性別、遺傳背景和其他環境因素產生差異，還受到藥物對個體神經發展歷程之影響。
墜落與救贖的一體兩面
大麻，也可以是優秀的醫療替代品
由敲門磚理論可知，大麻與類鴉片藥物間有一條相當曖昧的界線，兩者在醫療用途上，又呈現什麼樣的關係？
美國1年內開出超過2億個類鴉片止痛藥之處方箋，如嗎啡、海洛因、羥考酮（oxycodone） 以及芬太尼（fentanyl）等，往往導致類鴉片藥物成癮和過量致死的意外。據美國官方數字統計，近250萬美國人被診斷為類鴉片藥物使用疾患（opioid use disorder, OUD），而 2016年美國因藥物過量致死的6萬3千多人次中，就有至少2 ∕ 3的案例與類鴉片藥物氾濫（the opioid epidemic）有關。直到2017年10月26日，因為類鴉片止痛藥死亡的人數已遠超過槍械殺人和車禍致死之總和，美國總統川普才正式宣佈該國進入「公共衛生緊急狀態（a U.S. public health emergency）」，不斷攀升的類鴉片藥物致死率，可說為醫療用大麻合法化開啟了一扇大門。
雖然吸食大麻恐致成癮，並可能引發精神與生理上的損害，不過其獨特的效能，也成就部分的醫療價值。目前已知，大麻與嗎啡相比，治療疼痛的效果更好也更持久，縱使仍有成癮和耐藥性，但仍比嗎啡低；若用於癌末化療，還能抑制其所引發的噁心和嘔吐症狀，這正巧就是使用嗎啡的副作用。再者，吸食大麻所引起的飢餓感，對因食慾不振導致暴瘦的愛滋病和化療病人來說，也能恢復體重和體力，注射嗎啡反而常會導致食慾不佳；相反地，抑制第一型大麻素受體則可抑制食慾，治療肥胖。最後，也是最重要的一點：嗎啡類止痛劑過量致死的意外頻傳，而大麻幾乎不會導致過量致死，且長期使用大麻對於肝臟、腎臟和心血管系統的副作用也較其他藥物來的少，故大麻相當適合用來做為長期治療的藥方選擇。
以毒「減」毒──大麻還可以這樣用
近期的研究顯示，植物性大麻素中的大麻二酚，似乎可以有效降低上癮和物質使用疾患（substance use disorder）相關行為，對治療類鴉片藥物使用疾患尤其有用。大麻二酚有幾個優勢，因本身不具備酬賞的性質，使用上也幾乎不會導致過量致死，即便和類鴉片藥物一起使用，也仍保有自身的安全性且鮮少引發嚴重的有害效果。大麻二酚無論在體外的實驗系統、動物實驗和人體試驗上都少有副作用與毒性，高度安全性使得大麻二酚也被用於治療兒童癲癇的臨床測試上。值得一提的是，美國食品藥物管理局剛剛於今（2018）年6月26日正式核准用大麻二酚口服液（Epidiolex）來治療2種罕見且嚴重的癲癇疾病，此乃首款獲美國食品藥物管理局批准上市含有植物大麻提取物的新藥。
此外，大麻二酚在降低焦慮上有非常顯著的療效。壓力和焦慮往往引發藥物成癮者強烈的心理渴求並導致復發，但動物研究顯示，大麻二酚的使用可直接降低個體對海洛因的尋求行為，且先前因使用海洛因造成紋狀體內第一型大麻素受體及「麩胺酸受體」的損害也得以被修復；人類臨床試驗亦指出，大麻二酚能有效降低海洛因成癮者被藥物相關線索所引發的心理渴求和焦慮。儘管初步結果尚不足以確定大麻二酚的療效，但其無疑為日後證明大麻二酚可有效遏止類鴉片藥物使用疾患奠定重要的基礎。
以大麻二酚治療類鴉片藥物濫用之所以極具潛力，主要是「內源性大麻素系統」和「內源性鴉片系統」有非常密切的交互作用，2個系統共同表現在和成癮有關的腦區及神經迴路上。第一型大麻素受體基因缺損的小鼠，其鴉片自我注射的行為也會跟著減少；我們體內的內源性嗎啡會調節內源性大麻素的釋放，反之亦然。
關於大麻的未來，抱歉我仍然擔心⋯⋯
大麻的成癮性和耐藥性雖較其他毒品來得低，但筆者必須強調，定期使用大麻（尤其從青少年時期開始），除可能成為將來使用類鴉片藥物之敲門磚外，更有可能導致成癮，並損害心理動作、記憶及高等認知如計畫未來、決策判斷和概念形成等能力，使個體教育程度降低並有較低的生活滿意度和成就。青少年即開始吸食大麻的重度使用者比起未吸食者，未來罹患思覺失調症（schizophrenia）的風險也整整高出2倍。大麻成癮通常是長期重度使用所導致的，一般大麻使用者終其一生中發展出對大麻依賴的風險約為9％，但是如果從青少年時期就開始使用大麻，則此風險將提高近2倍，因此儘管醫療和娛樂用大麻在美國、加拿大及歐洲國家正逐漸合法化，政府當局仍應嚴格禁止未成年者吸食大麻。
最後，儘管諸多實證研究（empirical research）指出，醫療用大麻合法化對臺灣社會大眾應該是利大於弊，但是筆者認為，娛樂用大麻應晚於醫療用大麻的合法化，因為大麻的功能及其副作用仍迫切需要嚴謹的科學研究加以證實。儘管美國目前已有30個州外加華盛頓哥倫比亞特區通過醫療用大麻合法，但是這一整個合法化的過程幾乎將科學和醫藥界人士摒除在外，這是美國史上第一個由社會大眾和政客主導該植物或藥物醫療合法化的案例，因此筆者在此呼籲，臺灣政府與社會大眾應該以更審慎嚴謹的態度來檢視醫療和娛樂用大麻合法化的議題，以期在大麻效用最大化的同時，降低其危害與風險。
延伸閱讀
1. B. Barcott & M. Scherer, The great pot experiment, Time magazine, 39-45, May 25, 2015.
2. M. L. Miller & Y. L. Hurd, Testing the gateway hypothesis, Neuropsychopharmacology, Vol. 42: 985-986, 2017.
3. Y. L. Hurd, Cannabidiol: Swinging the marijuana pendulum from `weed' to medication to treat the opioid epidemic, Trends in Neurosciences, Vol. 40: 124-127, 2017.