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2017-12-012017年諾貝爾生理學或醫學獎
432 期
Author 作者
許英昌／英騰生物科技股份有限公司、中正大學生命科學系兼任助理教授
今年諾貝爾生理學或醫學獎頒給美國緬因大學霍爾（Jeffrey C. Hall）、布蘭迪斯大學羅斯巴希（Michael Rosbash）及洛克菲勒大學楊恩（Michael Young）博士，肯定三位學者「發現控制生理時鐘的分子機制」。長久以來，雖已知生物體內擁有生理時鐘，協助生物期待晝夜循環，調適最佳生理及行為狀況以適應每天作息。但生理時鐘相當抽象，實際上如何運作，並不了解。三位學者以果蠅為材料，首先發現了控制生理時鐘的基因，此基因表達的蛋白質，夜間在細胞核內累積而白天被分解。進而發現和此機制相關的蛋白質，清楚勾勒出調控生理時鐘的分子機制。這些成果解釋了植物、動物及人類如何適應其生物韻律和地球運轉同步。了解生理時鐘作用機制，有助治療氣喘，失眠，心臟病及憂鬱症患者。
生理時鐘能調控體內生理狀況，例如行為、荷爾蒙濃度、睡眠、體溫及新陳代謝重要功能。當外在環境和內在生理時鐘不協調時，也將影響日常生活或較易罹患某些疾病。18世紀法國天文學家德馬蘭（Jean Jacques d Ortous de Mairan）發現含羞草，白天當葉子及花辮面對陽光時打開，黃昏時合起來。他想，若把植物長期放在黑暗處，會如何？結果發現不論是否有陽光葉子仍持續正常開合，結論植物體內似乎擁有自己的生理時鐘，但當時沒人相信。生物學家林奈（Carl Linnaeus）也發現不同種開花植物會在不同時間開花。1910年，瑞士弗雷（August Forel）醫師觀察到蜜蜂似乎對時間有記憶。許多研究人員也發現，不只是植物，動物及人類也擁有生理時鐘以利調節體內生理狀況，應付每天的起伏，但如何運作，仍是一謎。
生理時鐘的分子機制
科學家如何揭開此謎底呢？
第一，1971年，本澤（Seymour Benzer）博士和他學生卡諾普卡（Ronald Kanopka）問是否可能從突變果蠅細胞中找到控制生理時鐘的基因。他們首先發現未知基因的突變，能破壞果蠅生理時鐘，稱此基因為period。但此基因如何影響生理時鐘呢？1984年，三位學者仍以果蠅為材料，分離出period基因。霍爾及羅斯巴希接著發現此基因表現的蛋白PER，此蛋白質夜間累積在細胞核而在白天被分解。這蛋白貿濃度增減，以24小時為一循環，和生理時鐘同步。
第二、PER蛋白貿濃度隨晝夜增減現象如何產生？假設PER蛋白質會阻止period基因，霍爾及羅斯巴希便推測PER蛋白質能阻止period基因的合成，是透過負回饋作用，循環以調控PER蛋白的濃度。例如，當period 基因被活化時，合成的訊息RNA將被運送到細胞質並製造成PER蛋白質。然後，PER蛋白質再從細胞質進到細胞核內累積，進而抑制period基因表達。
第三、此調控模式相當吸引人，但PER蛋白質如何進入細胞核呢？1994年，楊恩發現第二個生理時鐘基因timeless，轉譯出TIM蛋白，乃正常生理時鐘所必須。利用實驗，他證明一旦TIM和PER結合，將一起進入細胞核並阻止period基因的表達。
這樣的回饋調控機制也解釋細胞內蛋白質濃度波動情形。不過科學家又提出疑問，是如何控制波動的頻律呢？楊恩又發現一基因稱「doubletime」，能轉譯出DBT蛋白，此蛋白能延後PEP蛋白質的累積，將波動能調整到接近24小時。
結語
生理時鐘和調控複雜的生理功能有關，生理時鐘使生物維持最理想生理狀態以適應每天不相同時期的需要，協助生物求生存，在演化上佔重要角色。三位學者從不斷提出的簡單問題中，不急不徐地逐步鋪陳，利用抽象思考抽絲剝繭，終於揭開生理時鐘的分子機制，建立生物研究領域新平台，也提供治療疾病的新展望。