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接種疫苗是預防健康者受到感染、減少重症發生率及降低傳染病傳播速度和範圍的策略之一。許多國家致力於提高疫苗接種率，以減少感染性疾病的擴散、發病和死亡率。然而，有些因素可能會阻礙疫苗接種計畫的實施和普及，包括疫苗適用年齡人口的限制、突破性感染、安全顧慮、使用不便及價格不斐等原因。此外，接種疫苗時的不舒服、不方便及需專業人員協助，也可能導致人們對接種疫苗猶豫不決或難以執行。因此，科學家一直致力於開發多重替代給藥途徑。

傳統的疫苗接種方式主要為口服、肌肉注射和皮下三種，這些投與方法存在著一些問題，包括疼痛、焦慮、感染風險（像是針頭刺傷、重複使用等）、需要冷鏈（cold chain）的儲存和專業人員的參與等。目前，開發中的新型微針貼片和吸入性疫苗被期待可改善傳統投與途徑的缺點、風險或限制（表一）。

如同貼布的「微針貼片疫苗」

微針陣列（microneedle array）通常由包含數個至數百個微針的小陣列組成，是一種透皮藥物輸送裝置。將微針排列在小貼片上成為皮下注射針和穿皮貼片，穿透角質層作用於患者皮膚一段時間以有效輸送藥物。微針貼片透過穿透角質層到達表皮，使疫苗快速被在表皮的抗原呈現細胞（antigen presenting cell）識別，誘導免疫反應，特別是後天免疫（adaptive immunity）。最近發展到使用無潔淨室、3D或附加製造微針技術，已顯著降低製造成本和時間，使微針陣列的商業生產可行性變得極高。透過奈米貼片（Nanopatch®）系統輸送疫苗更顯示出優異的功效和穩定性。此外，微針貼片只需要單一劑量給藥系統，不需要冷鏈儲存；其他優勢還包括便利、無痛、高效、微創和節省劑量，這些特點有利於疫苗的全球性推廣，並提高患者的順從性。

去（2024）年來自美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）的研究人員使用微針貼片的形式，製造熱穩定性的mRNA疫苗用於預防新冠併發重症（COVID-19）。此款疫苗並不需要冷鏈儲存、醫護專業人員參與或複雜的設備。他們開發設備來執行製備微針貼片mRNA疫苗的自動化流程，其中的mRNA和最佳化過的可溶解聚合物被封裝在脂質奈米粒子中，組成疫苗墨水（ink）。研究結果顯示，微針貼片在室溫下可穩定保存至少六個月。此外，研究團隊透過加載效率和微針溶出測試，證明這種mRNA疫苗是有效的，且能透過單一微針貼片遞送抗原。在動物實驗中，他們也發現使用含有新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）棘突蛋白受體結合域（receptor binding domain）mRNA的微針貼片，可以在小鼠體內產生長期的免疫反應，效果類似肌肉注射。

韓國延世大學的研究人員也在去年開發了由可溶性雞蛋微針製備的流感疫苗，並透過不同的配方來特化具有層特異性功能的雞蛋微針。他們針對微針的機械特性，設計了可溶性的微針配方，使配方能夠保持疫苗的活性並具有機械強度。再進一步使用酵素連結的免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）和單向輻射免疫擴散試驗（single radial immunodiffusion assay）在體外定量評估候選疫苗的抗原活性後，發現活性分別為87％和91％。此外，研究人員還對接種雞蛋微針貼片的小鼠進行測試，以確定對流感病毒的保護功效，結果顯示這些具有功能化配方的雞蛋可溶性微針，可以提供相當於肌肉注射劑量的免疫反應。

2022年，日本北海道大學的研究人員發表以未接種過疫苗且未受過自然感染的20∼34歲健康志願者作為受試對象，評估微針貼片對日本腦炎疫苗的安全性和劑量節省效果的研究成果。在2019年8月31日∼9月2日期間，共有39名符合資格的受試者接受注射不活化的日本腦炎疫苗，並隨機分為三組（每組13人）進行第一期臨床試驗，參加受試者每人接種兩次，每次間隔三週。分組如下：（1）皮下注射：2.5 微克／劑（μg／劑）；（2）高劑量（25％）微針貼片：0.63 μg／片；（3）低劑量（10％）微針貼片：0.25 μg／片。他們發現所有接種微針貼片的受試者僅出現局部紅斑反應，沒有觀察到嚴重的不良反應。微針貼片高劑量組所接收到的全部接種劑量為0.63∼1.15 μg，即所提供劑量的50∼92%；低劑量組所接收到的0.25∼0.41 μg，即所提供劑量的51∼84%。接種疫苗42天後，測定這三組的中和抗體平均效價（log10）分別為2.08、2.55及2.04。微針貼片組的疫苗接種總劑量雖低於皮下注射組，但相較於皮下注射組，微針貼片高劑量組仍產生了較高效價的中和抗體，低劑量組也約略相等。研究結果顯示微針貼片安全、耐受性良好且有效，而且有疫苗劑量節約效應，可以減少所需的免疫抗原量。

誘導呼吸道黏膜免疫的「吸入性疫苗」

近年因為呼吸道疾病的全球性大流行，使得科學家嘗試開發新式疫苗，希望額外誘導呼吸道黏膜免疫以抵抗呼吸道病原體，例如SARS-CoV-2、流感病毒（influenza virus）、呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus,RSV）和結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）等。吸入性疫苗可藉由組織中常駐的記憶性B細胞和T細胞提供體液免疫、細胞免疫及黏膜免疫的三重保護。此外，這種疫苗比傳統注射誘導的全身性免疫反應多了黏膜免疫，可針對黏膜感染部位有效提高疫苗的效力，而且大多數成本低廉，適合自行投與，接種時不需要注射針頭、冷鏈儲存或醫護人員協助。

吸入性疫苗分為鼻噴劑和口服劑，鼻噴吸入性疫苗藉由吸入器從鼻子進入後，主要到達鼻道和喉嚨。可使呼吸道病原體失活或阻止病毒進入細胞，減少鼻中的病毒量，防止病毒轉移到肺部或傳染給附近的人，並快速地釋放黏膜IgA和血清IgG，使得抗體在上呼吸道積聚，但對下呼吸道的保護有限。口服吸入性疫苗藉由噴霧器由口腔吸入，大液滴會進入口腔和喉嚨，而小液滴則可以進入體內、繞過鼻道，將疫苗液滴輸送到下呼吸道或胃腸道深處，誘導廣泛的保護性免疫反應，使得抗體在整個呼吸道和胃腸道中積聚，提供穩定的免疫反應。

近年來有諸多研究單位正在研發吸入性疫苗。2023年，中國北京科學院及科學院大學的研究人員開發口服吸入性乾粉氣溶膠的單劑量COVID-19疫苗，可誘導全身性及黏膜免疫反應。該疫苗含有霍亂毒素B次單位的組裝奈米粒子，可呈現SARS-CoV-2受體結合域的抗原，在最佳空氣動力學大小的微膠囊內，這種奈米粒子－微生物的結合結構可有效促進肺泡遞送及持續的抗原釋放，並可被抗原呈現細胞所攝取。在動物實驗中，疫苗可以刺激IgG、IgA大量製造和T細胞產生免疫反應，提供對抗SARS-CoV-2的有效保護力，而且疫苗可以經由口腔吸入來誘導廣泛的免疫力產生。他們還發現同時表現原始病毒株抗原和Omicron抗原的疫苗，可以延長對於流行病毒株的抗體反應，並抑制Omicron變異株的散播。此疫苗不需要冷鏈儲存，常溫下可保存一個月。研究結果顯示，此吸入式乾粉疫苗可作為對抗COVID-19和其他傳染性呼吸道疾病的潛在平臺。目前此疫苗 Convidecia Air®已完成臨床試驗，並已於去（2024）年上市。

瑞典國家獸醫研究所（National Veterinary Institute, SVA）的研究人員在2023年同樣使用含有SARS-CoV-2棘突S1蛋白製成鼻噴吸入性COVID-19次單位候選疫苗ISR52，可誘導局部黏膜免疫反應產生。在動物實驗中，研究人員利用病毒對人類血管收縮素轉換酶II（hACE2）基因轉殖小鼠進行可致死量的測試，發現與皮下注射疫苗相比，鼻腔內吸入這種次單位候選疫苗ISR52可產生更多的IgG及IgA，特別是大量的IgA，以防止嚴重感染。研究結果顯示吸入ISR52可刺激輔助性T細胞（T helper cell, Th）和毒殺性T細胞（cytotoxic T cell）針對棘突的特異性細胞反應，並且在野生種小鼠體內至少維持六個月。產生的IgG和IgA反應與肺部、血清中的幾種SARS-CoV-2變體株發生交叉反應，並且還發現在接種疫苗的動物體內出現中和性抗體及干擾素。研究團隊接下來預計開發這種不需要冷鏈儲存的ISR52，作為乾粉吸入性疫苗，但仍需在第一、二期臨床試驗中進行評估。

2021年，韓國天主教大學的研究人員開發了一種可自行組裝的鼻噴劑奈米粒子流感疫苗（NanoVac），由光活化聚合物佐劑和流感病毒血凝素組成，證明可利用光化學進行免疫調節作用。在動物實驗中，他們發現NanoVac可以透過鼻腔內的光化學調節來增加抗原的留滯時間，以避免疫苗被鼻黏膜和黏膜纖毛快速去除。研究結果顯示NanoVac的光化學免疫調節在免疫細胞受到刺激後，可同時誘導體液性和細胞性免疫反應，使得小鼠產生特異性抗體、細胞激素和毒殺性T細胞。此外，研究人員還發現小鼠鼻腔接種NanoVac後，如果隨後又接觸到流感病毒，便會表現出顯著的免疫力，表示NanoVac可用於預防流感病毒感染。

新式疫苗的優勢與展望

與傳統接種方式疫苗比較，新式的微針貼片及吸入性疫苗具有以下優勢：
1. 便於管理：微針貼片及吸入性疫苗可以自行投與，無需專業人員協助接種；儲存無需冷鏈、室溫即可。
2. 接種過程較為舒適：微針貼片及吸入性疫苗沒有傳統的針頭刺入，較不會感覺到痛，侵入性極小，不易引發憂慮或恐懼。
3. 誘導免疫反應較久、較強且較廣：基於接種的部位的差異，接種於皮膚的微針貼片疫苗誘發的免疫原性較優越且快速；鼻噴或口服的吸入性疫苗則可誘發體液、細胞及黏膜三重免疫反應。
4. 較為節省：使用較少的疫苗劑量即可誘發足夠的免疫反應。

然而，這些新式疫苗仍有以下缺點或疑慮：
1. 過敏反應：微針貼片可能引起皮膚過敏，而吸入性疫苗可能誘發黏膜過敏，有呼吸道疾病者也不適用。
2. 不宜用於幼童：五歲以下的幼童可能在長期黏貼過程中自行撕去微針貼片；幼童無法配合吸入疫苗，仍需專業人員或成人協助。
3. 穩定性不足：微針貼片需監控熱穩定性，而吸入性疫苗吸收率不穩定且可能誘發免疫耐受性。

即便如此，新型的微針貼片及吸入性疫苗，仍有助於克服人們的疫苗接種猶豫，基於這類疫苗的舒適、便利、節省及無需冷鏈儲存、專業人員協助的特性，特別有利於在醫藥公共衛生較不發達國家、一般社區或資源有限區域推廣疫苗接種。接種方式的改進及多元化，促進了我們對疫苗免疫學的認識，更提供我們對未來疫苗開發的定位及評估方向。

延伸閱讀
1. Mansoor, I. et al. (2022). Microneedle-based vaccine delivery: Review of an emerging technology. Aaps Pharmscitech, 23(4), 103.
2. Ye, T. et al. (2023). Inhaled SARS-CoV-2 vaccine for single-dose dry powder aerosol immunization. Nature, 624(7992), 630-638.
3. Poria, R. et al. (2024). Vaccine development: Current trends and technologies. Life Sciences, 336, 122331.