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Take Home Message
• 人類基因組約有95％為無法產生蛋白質的「非編碼RNA」。已知某些非編碼RNA 具特定功能，例如TERRA。
• 科學家發現TERRA 的表現量可調控端粒的穩定性，且與罕見疾病ATR-X 症候群中DNA 的G4 構型有關，提供遺傳疾病與癌症治療的新方向。
• 部分癌細胞依賴非典型端粒延長機制以維持端粒長度，研究發現TERRA 也參與在此機制中，因此正針對此機制開發相關癌症藥物。

科學界解碼了人類的完整基因體，但是我們真的了解隱藏在基因體序列中的所有祕密嗎？

非編碼RNA是什麼？

由於DNA 定序技術的進步，大量的遺傳訊息逐漸被解鎖。然而科學家發現在人類基因體中，真正能產生出蛋白質的基因序列只占不到5％，反觀能產生非編碼核糖核酸（non-coding RNA，簡稱非編碼RNA）的序列數量卻遠遠大於能做出蛋白質的序列。

人類為什麼需要大量的非編碼RNA ？非編碼RNA 又是什麼？就定義而言，非編碼RNA 是一種不會轉譯（translation）出蛋白質的RNA；相對來說，編碼RNA便稱為信使RNA messenger RNA, mRNA），指的是能轉譯出蛋白質的RNA。在過去，科學家在幫基因體的序列註解（annotation）時，意外發現大部分基因體序列都能產生RNA，但這些RNA 卻無法再做成蛋白質。這些無法做出蛋白質的非編碼RNA 可能會座落在兩個蛋白基因的中間，或是在蛋白基因相對應的另一股RNA上。非編碼RNA 可分為長片段和短片段兩類：
• 小片段非編碼RNA（microRNA） 又稱小分子RNA，可以座落在其他基因中間。成熟的小分子RNA 長度約在21 ～ 23 個核苷酸（nucleotide），可與mRNA 配對，並且抑制蛋白質的生成。
• 長片段的非編碼RNA（long non-coding RNA）長度大於200 個核苷酸，且功能非常多樣化。它可與多個蛋白質作用，例如作為支架組裝不同蛋白質、改變蛋白質特性與活性、將蛋白質攜帶到特殊的去氧核糖核酸（DNA）序列上，甚至可直接與DNA 配對形成RNA：DNA 雜合體（hybrid），影響基因表現。

雖然科學界對此類RNA 已有一定程度的認識，然而對絕大多數非編碼RNA 的功能仍舊不了解。我們對非編碼RNA 的認知，可說是滄海一粟。

細胞染色體中的端粒DNA
（Adobe Stock）

端粒與TERRA

在真核生物的染色體末端有一種特殊的構造――端粒（telomere）。人類的端粒DNA 是由六個核苷酸（TTAGGG）的重複序列組成，並且被特殊的蛋白質複合體（shelterin）包覆住。端粒的結構可用來保護染色體的穩定性，避免DNA 尾端裸露，或刺激DNA 損傷機制的啟動。若端粒發生不穩定的現象，例如端粒包覆的蛋白質複合體如果出現缺失，會使得染色體縮短、斷裂與重組，進而提早老化與誘發癌症的生成。

早期的科學界一直認為端粒DNA 不具有轉錄（transcription）活性，也就是沒有基因活化與表現。但是在2007 年， 科學家阿薩領（Claus Azzalin）與林奈爾（Joachim Lingner） 發現端粒能產生出一種非編碼RNA，稱為端粒核糖核酸（TERRA）。TERRA 的轉錄起始位置通常位於端粒前方的次端粒區域（subtelomeric regions），並朝著端粒DNA 方向轉錄。

TERRA存在於許多物種間，例如酵母菌、植物、斑馬魚、老鼠與人類。筆者團隊的研究結果發現，TERRA 不僅座落於端粒DNA 上以調控端粒的穩定性，也會與基因體上其他部位結合來調控基因表現。此外，TERRA 也可以與許多蛋白質結合，並且調控蛋白質的功能，例如TERRA 與調控表觀遺傳訊息的ATRX 蛋白結合後，會影響ATRX 蛋白在染色體的分布。TERRA 與ATRX 蛋白在功能性上也有拮抗作用，舉例來說，ATRX 正向調控的基因，TERRA 則會對此基因有負向調控的功能。

TERRA 屬於非編碼RNA，由次端粒區域開始轉錄到端粒DNA，轉錄出的序列包含重複序列（UUAGGG）。人類大部分的染色體末端都可以產出TERRA。

ATR-X 症候群

ATR-X 症候群（ATR-X syndrome）是一種罕見的遺傳性疾病，全名為阿爾法型地中海貧血X 染色體連鎖智能障礙症候群（Alpha thalassemia X-linked intellectual disability syndrome），發病原因是ATRX 基因發生突變。ATRX 基因位於X 性染色體上，是一種性聯遺傳的基因，意指此種遺傳性疾病好發於男性。因為男性僅有一條X染色體，當這一條X染色體上的ATRX 基因發生突變，便會導致此疾病。

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