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2024-09-30
國衛院標靶新藥DBPR728可促進MYC癌症驅動蛋白質降解
513 期
Author 作者
整理報導|羅億庭
癌症
MYC
標靶
癌症已成為21世紀全球人口死亡的主因,目前科學界針對癌症的研究也十分多元。由於致癌基因(oncogene)能使基因出現突變或擴增,將正常的細胞轉換成會不斷增生的癌細胞,因此市面上許多標靶治療的藥物皆是針對癌細胞的特殊基因變異研發,例如治療慢性骨髓性白血病的伊馬替尼(Imatinib)、治療肺腺癌的藥物吉非替尼(Gefitinib)等。然而,也有許多在臨床和學術研究上已經發現多年的致癌基因及它們所產生的癌症驅動蛋白質,因為蛋白質本身的特性問題而難以成藥,例如致癌基因MYC。
為進一步找出MYC的標靶藥物,國家衛生研究院生技與藥物研究所研究員紀雅惠、陳炯東、張竣評,以及副研究員葉燈光共同合作,發現候選發展藥物「DBPR728」小分子口服激酶抑制劑,可以促進腫瘤內MYC癌症驅動蛋白質(簡稱MYC蛋白質)降解,抑制腫瘤進行糖酵解作用,進而促使癌細胞凋亡,此特性對於癌症治療將有相當大的助益。目前這項研究成果已刊登於《分子癌症治療》(Molecular Cancer Therapeutics)期刊。
在常見的癌症中,約有28%帶有MYC致癌基因的擴增,例如肺癌、肝癌、乳癌、淋巴癌、攝護腺癌、子宮內膜癌等。癌細胞會利用糖解作用(glycolysis)獲得比一般細胞生長所需的更多能量與原料,進一步大量複製生長,而MYC蛋白質的功能就是作為轉錄因子(transcription factor),協助生成更多細胞執行糖解作用時所需的酵素。因此過往許多研究都曾發現,癌細胞中具有MYC基因擴增或過度表現的變異這些變異使得癌細胞得以快速生長、術後復發率高,造成癌症患者的整體存活率下降。即便如此,由於科學家至今仍無法破解MYC蛋白質的結構,因此很難針對此蛋白質的結構設計小分子化合物來抑制它的功能。
本次國衛院團隊利用極光激酶A(aurora kinase A)來穩定MYC蛋白質,設計出可以破壞蛋白質間結合力的小分子化合物,使MYC蛋白質可以被帶入細胞的蛋白酶體(proteasomes)中進行降解。雖然過去也曾有其他小分子化合物可以藉由類似機制促使MYC蛋白質降解,但這些化合物在腫瘤的代謝速度快且生體利用率(bioavailability)〔註〕低,因此無法在腫瘤內造成有效的MYC蛋白質降解。
〔註〕藥品中的有效成分從製劑中被人體吸收,進入全身血液循環或作用部位的速率(rate)與程度(extent)。
國衛院的候選發展藥物DBPR728具有特殊的前體藥物(prodrug)設計,從口服途徑經過腸胃道到達腫瘤的藥物濃度本身就比其他類似小分子高出許多,且可以在腫瘤中逐漸釋放出具有活性的藥物,維持在腫瘤的有效濃度以及生體利用率、促使腫瘤消退。此外,團隊以多種具MYC基因擴增或MYC基因高度表達的異種移植腫瘤小鼠動物模式,例如小細胞肺癌、三陰性乳癌、肝癌、髓母細胞瘤等進行實驗,各項研究皆證實DBPR728可以使腫瘤消退,部分異種移植腫瘤在停藥後三個月內甚至未發現復發跡象。目前團隊研發的這項技術已獲得臺灣專利,全球專利的布局也正在進行中。期望未來能與生技公司完成技術移轉,完成臨床前毒理試驗以及進入臨床試驗,為癌症精準醫療標靶藥物增添另一項治療利器。
新聞來源
國家衛生研究院(2024年8月5日)。
阻斷癌細胞生長原料來源 國衛院發現可促進MYC癌症驅動蛋白質降解的標靶新藥
。國家衛生研究院,
https://lurl.cc/vB2oQL
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