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•阿茲海默症的病理特徵為老化斑塊和神經微纖維糾結，分別由β－類澱粉胜肽（Aβ）和過度磷酸化的tau蛋白組成。
•ApoE的異構體對阿茲海默症發展有不同影響，例如ApoE3能促進神經生長，ApoE4則能促進Aβ聚集，斑塊形成並抑制神經生長。
•最新研究發現APOE4基因型與阿茲海默症的罹患風險相關。具有APOE4同型合子的人，腦中的Aβ沉積和tau蛋白變化更為顯著，是一項能提供疾病早期診斷和干預的重要線索。

 
最近一項針對失智症與脂蛋白朊E（apolipoprotein E, ApoE）的研究，結合基因型態與腦部影像，提出合成ApoE的基因是造成阿茲海默症（Alzheimer's disease）的危險因子，且能做為早期評估的指標 之一。
 
阿茲海默症是一種不可逆的神經退化性疾病，屬於失智症的一種。此疾病的臨床症狀包括短期記憶喪失，隨後邏輯思考、記憶、語言、認知行為也會逐漸退化。依據發病年齡，阿茲海默症可分為早發型（發病年齡在65歲之前）和晚發型（發病年齡在65歲之後）。阿茲海默症的病理特徵包括細胞外的老化斑塊（senileplaques）和細胞內的神經微纖維糾結（neurofibrillary tangles）。過往研究顯示，老化斑塊的主要成分是β－類澱粉胜肽（β-amyloid peptide, Aβ）聚集，而神經微纖維糾結的主要成分則是過度磷酸化的tau蛋白（tau protein）。
 
在大腦中，ApoE主要由星形膠質細胞（astrocyte）合成並分泌，能在細胞與器官之間運輸脂質。神經系統內不同的ApoE異構體具有不同功能，例如ApoE3會促進神經生長，而ApoE4則抑制神經生長。在神經生長過程中，ApoE3促使β－微管蛋白（β-tubulin）聚集並穩定微管（microtubule）的形成，而ApoE4則會破壞微管的聚集。此外，ApoE3還能與tau蛋白結合，防止tau蛋白過度磷酸化，避免神經微纖維糾結形成。
 

APOE對Aβ的影響

不同的ApoE異構體同樣也對Aβ聚集有不同程度的影響，分別為ApoE4＞ApoE3＞ApoE2。在阿茲海默症基因轉殖鼠模型中，發現Aβ聚合體的形成與不同種的ApoE異構體有關（ApoE4＞ApoE3＞ApoE2）。另外，在晚發型阿茲海默症的研究中也發現，APOE4基因數量與Aβ聚集及斑塊堆積相關。在具有APOE4基因的轉殖小鼠腦中，可溶性ApoE/Aβ聚合體含量較低，然而ApoE/Aβ聚合體中的Aβ含量較高。ApoE2相比於ApoE3和ApoE4，更能有效地幫助清除Aβ聚合體。
 
不同的ApoE異構體對於Aβ清除或堆積上的差異，提供阿茲海默症的潛在治療契機。這些差異來自於ApoE兩個獨立區域的交互作用，因此若能了解這項特異性，有望提供阿茲海默症相關治療的可能性。例如針對ApoE4的治療策略，設計藥物以減少它對Aβ生成的促進作用，或是增強它清除Aβ的能力等。
 

APOE4同型合子與阿茲海默症的關係

近期一篇研究分析了一萬多位阿茲海默症患者的病理及臨床狀況，發現同型合子APOE4基因型（即帶有兩個APOE4等位基因）可作為是否容易罹患阿茲海默症的預測標準。該基因型雖然不會影響發病型態（即不早於65歲，不屬於早發型阿茲海默症），但相比APOE3同型合子基因型攜帶者，發病年齡會提前約7～10年。
 
研究也發現APOE4基因型受試者的Aβ聚集、tau蛋白改變等病理和生物標誌的變化，通常比臨床症狀出現的時間更早，這些症狀顯示APOE4基因在疾病早期就開始影響病理過程。而根據磷酸化tau蛋白成像的結果，此研究推測APOE4基因型受試者的tau蛋白進入腦部的速率也比其他基因型更快。這可能就是APOE4基因型患者容易發生阿茲海默症的原因。
 
此外，APOE4基因型與大腦中老化斑塊的形成有密切關聯。相較於其他基因型，APOE4基因型攜帶者大腦中通常會積累了更多的老化斑塊，而這些斑塊被認為是引發阿茲海默症的主要因素之一。因此，針對APOE4基因型患者進行早期診斷和干預，可能是減緩阿茲海默症發病風險的關鍵。
 

APOE4相關研究產生的影響

這項新研究提供更多的人體試驗數據，並提出APOE4基因型同型合子及異型合子的差異，與阿茲海默症的罹患風險相關。而APOE4同型合子作為阿茲海默症遺傳疾病因子，未來也將成為基因諮詢和篩檢的標的。不過，有關不同種族與APOE4基因型的差異性特別是臺灣APOE4基因型的人數，仍需要更進一步評估。
 
目前臺灣的人口組成已經接近超高齡社會（65歲以上老年人口超過20％），且根據衛福部統計，65歲以上長者失智症的盛行率為7.99％。若有更多的風險因子可以作為阿茲海默症的評估因子，便能提供長者及家屬進行更詳細的醫療評估及準備。APOE基因與阿茲海默症的關係涉及神經生長、蛋白質聚集和清除等多個生物學問題，未來的研究也應繼續深入探索這些機制，以期望發展出更有效的治療方法。
 

延伸閱讀
Fortea, J. et al. (2024). APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 30, 1284–1291.