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對於製藥公司而言，想要處理即將過期的專利，最直接的方式就是想辦法修改既有藥物的分子結構，並讓修改程度足以獲得新的專利。一點都不用擔心修改之後的藥物究竟具備何種程度的臨床進步，製藥公司只需要可以完成的目標，行銷部門就能夠處理其餘的細節。他們能夠設置臨床實驗，展現有利的結果—即使比起舊的藥物，只有微乎其微的優勢—就足以派出業務代表說服醫師，讓病患服用新藥。如果轉換時機安排妥當，舊的藥物失去專利保護就像「輕微的碰撞」沒有大礙。
 
阿斯特捷利康思考應該如何應對公司旗下銷售量最佳的胃潰瘍藥物奧美拉唑（omeprazole），一種氫離子幫浦阻斷劑（protein pump inhibitor），原廠藥名為普利樂酸克（Prilosec；音譯）以及樂酸克（Losec）時，就是採用這個方法。一九九〇年代中期，由於該藥品的基礎化合物之專利保護即將在美國到期，在其他藥品市場也會在二〇〇一年到期，阿斯特捷利康決定召集一組團隊處理即將發生的艱困難題。鯊魚鰭（Shark Fin）計畫從一九九五年開始，他們考慮了數十種不同的選項，從研發快速發揮療效的治療藥物到將奧美拉唑結合另外一種舊型的胃潰瘍藥物，藉此創造新的藥物。到最後，阿斯特捷利康的決定非常簡單：奧美拉唑是由兩個被稱為鏡像異構體（enantiomer）的分子構成，兩者是彼此的鏡像。其中一個分子被視為生物活性低（biologically inactive），於是阿斯特捷利康分離了另外一個分子，重新包裝為新型藥物，名稱是耐適恩。
 
處理相關計畫的人員認為耐適恩沒有比普利賽羅克更優秀，但是阿斯特捷利康必須在兩種藥物之間進行正面比較的臨床實驗，才能將向醫師進行推銷，說服他們相信耐適恩是改良的藥物產品。他們處理這個問題的方法是在三次研究中比較二十毫克的普利樂酸克以及劑量高達四十毫克的耐適恩。阿斯特捷利康使用高劑量耐適恩的理由是為了檢驗靡爛性食道炎，一種很嚴重但相當罕見的病症。胃酸倒流是「胃灼熱（heartburn）最常見的起因」，也是耐適恩主要的實際用途，而胃酸倒流的試驗出現了一致的結果，但內容證明「耐適恩即使採用更高的劑量，相較於普利樂酸克，也沒有明確的優勢」。在第四次的臨床研究，也是唯一一次採用二十毫克的耐適恩與二十毫克的普利樂酸克，經過八個星期的研究，新藥物針對靡爛性食道炎展現了九〇％的治療比例，而普利樂酸克的治療比例為八七％。然而，這個結果已經足夠。正如前一代的產品，耐適恩也被包裝為獨特的紫色藥丸，可以作為普利樂酸克的改良產品。耐適恩於二〇〇一年上市，在二〇〇二年帶來二十億美元的銷售額，二〇〇三年的銷售額則是三十三億美元，金額已經遠遠彌補普利樂酸克隨後的銷售損失數字。
 
「你可以繼續保持銷售相同的藥物。」喬許．克里格（Josh Krieger）說道，他是哈佛大學商學院的助理教授，他描述普利樂酸克和耐適恩是這種行為的「典型例子」。「它們是在化學上非常相似的藥物。普利樂酸克包含相同分子的兩個同分異構物（isomer）」在本質上是鏡像的，而耐適恩只有其中一個同分異構物。雖然臨床證據顯示耐適恩只有稍微勝過普利樂酸克，但阿斯特捷利康⋯⋯依然成功獲得耐適恩的獨立專利，也創造出一個巨大的行銷推動力，讓消費者轉換至新的藥物。」其他的製藥公司也用相同的方法，創造複製藥品，當成改良的新型藥物。森林實驗室（Forest Laboratories）的立普能（Lexapro）包裝為該公司抗憂鬱藥物喜普妙（Celexa）的改良版本，先靈葆雅（Schering-Plough）將康瑞斯（Clarinex）作為該公司既有過敏藥丸佳力天（Claritin）的改良版本，就在佳力天的專利保護即將結束時。幾個歐洲國家，包括英國的國民保健署在內，都拒絕同意先靈葆雅的申請，並指出沒有證據顯示康瑞斯可以提供病患更好的益處，但這情況並未阻止先靈葆雅的業務代表送達英國醫師的辦公室，主動協助醫師將病患的處方用藥改為新的康瑞斯。康瑞斯很快就創造出每年六億美元的銷售量，雖然只有佳力天曾經銷售量的四分之一，但依然是重要的收入來源。
 
如果一間製藥公司的科學家沒有方法對於現有的產品進行足夠的調整，使其在分子結構上成為新型藥物，改變藥物的形式也是延長產品收益生命的一種途徑。法蘭．里斯在二〇〇三年離開禮來製藥公司前，曾經擔任精神疾病藥物津普速全球生命周期三位管理人的其中一位。二〇〇〇年時，禮來公司已明顯感受到以策略方式處理專利過期的重要性，當時，美國法院做出一項令人震驚的裁決，抗憂鬱藥物百憂解的專利保護將於二〇〇一年到期，比預定的時間提前了兩年。在法院裁決的當天，的藥片，創造了津普速口溶（Zyprexa Zydis）。「津普速用於有嚴重幻覺的病患，如果你讓他們服用藥丸，他們可能會吐出來，倘若你能夠將藥片放在他們的口中，使藥片溶解吞下，你就可以成功投藥，不需要對病患進行肢體限制才能注射藥物，或強迫病患吞食藥丸。」里斯說道。這種程度的改變確實有其用途，「但許多的產品生命延長，重點雖然是如何改變製造方法，也只是為了延長產品生命。」里斯承認。
 
禮來公司出資進行臨床試驗，將津普速以及百憂解結合為一種藥片，並且在二〇〇三年將研究成果欣白亞克斯（Symbyax；音譯）上市，但從未取得成功的銷售成績。禮來公司的另外一條路也是由里斯協助監督，則是開發長效型且可作為注射藥物使用的津普速，產品名稱為瑞爾普夫（Relprevv；音譯，通常寫為Zyprexa Relprevv），只需要在兩個星期到四個星期之間投藥一次，取代原本的每日服用藥片。競爭公司嬌生的精神疾病藥物理思必妥（Risperdal）在二〇〇二年於英國推出長效注射（depot injection）版本，原廠藥名為維思通（Risperdal Consta），禮來想要在相同的市場與嬌生競爭。如果醫師可能會擔心病患無法配合每日服用一顆藥丸的指示，可注射型的藥物確實更為合適，但背後是更為赤裸的商業動機。禮來公司獲得該藥物傳輸裝置（delivery device）的專利，期限持續至二〇一八年，這個時間點也是津普速專利過期的七年之後。「津普速的藥丸可能會被製造為學名藥，但如果我們還是擁有長效型藥物，就可以繼續獲得利潤。」里斯表示。
 
按禮來公司的情況，津普速於二〇一一年失去專利，成為學名藥，當時里斯已經離開禮來公司很久了，但他們長年規劃的策略並未發揮良好的效果。長效注射版本的津普速直到二〇〇九年以前都沒有獲得上市許可，因為擔憂該藥物造成病人「過度鎮靜」（excessive sedation），隨後也遇到另外一個嚴重的問題：兩名病患死亡，導致美國聯邦食品藥物管制局介入徹查。在津普速的專利到期的兩年後，瑞爾普夫創造的營收低於六千萬美元。那時，津普速的整體產品，曾經一度創造五十億美元的年銷售額，價值只剩下十二億，而且迅速下跌。然而，當藥物配方重製成功時，就可以為製藥公司帶來龐大的營收，讓病患繼續使用昂貴的專利保護藥物，而不是便宜的學名藥物。二〇〇七年，阿斯特捷利康開始銷售抗精神疾病藥物思樂康（Seroquel）的延長釋放劑型。新的配方稱為思樂康XR（Seroquel XR; XR 的意思就是 extended release， 延長釋放），擁有額外五年的專利保護，年銷售額為十五億美元，有助於緩和阿斯特捷利康在二〇一二年失去原版思樂康專利時的影響。
 
除了使用科學方法延長特定藥物商品的專賣權，製藥公司也愈來愈擅長利用法律文件，竭盡可能地保護其獨占地位。一份研究發現，在二〇〇五年至二〇一五年之間，將近八〇％的新專利對象都是既有藥物。同一份研究觀察暢銷藥物的前一百名，發現超過七〇％的藥物都可以藉由獲得額外的專利，延長獨占市場的時間，更有超過五〇％的藥物獲得新專利的次數超過一次。在暢銷藥物之中，大約八分之一延長了超過四次的專利保護。
 
使用多種專利保護單一個產品的存在之所以是可能的，因為有幾種不同類型的專利可以適用於藥品的製造。新化學結構（chemical entity）的核心專利就是物質組成專利（the compound or composition of matter patent），範圍包括化學活性成分本身。這種專利提供最重要的保護，但製藥公司一直都可以使用不同配方的第二專利支持主要專利，可能是藉由結合主要的活性成分與其他成分，將該藥品製造為其他傳輸方式（delivery way ；將藥品送至人體內的方式），或是提供特定的使用方式。製造過程也屬於專利保護的範圍，藉此建立特定藥物產品的法律保護。
 
製藥產業努力擴展智慧財產權的範疇，藉此保護產品，也讓他們陷入與學名藥藥廠的長久法律訴訟之中，並涉及龐大的金額。阿斯特捷利康面臨普利樂酸克的專利保護即將到期時，藉由與學名藥藥廠的法律訴訟，延緩學名藥的上市。普利樂酸克一天可以創造一千萬美元的營收，即便只是拖延數個月，依然能夠創造可觀的財富，也讓阿斯特捷利康有更多時間將專利移轉至普利樂酸克的繼任產品耐適恩。
 
學名藥藥廠挑戰所有類型的專利，主張原廠藥的化合物或製造過程的創新程度不符合獲得專利保護的三個法律要求：足夠的新穎性、非顯而易見（non-obvious），以及實用性。在美國的製藥市場中，學名藥製造廠商還有額外的獎勵作為其動機：在一九八〇年代初期通過的一項法案中，第一位申請監管機關核可並可能面對專利侵害問題的廠商，可以獲得一百八十天的時間，在這段時間內，其他學名藥藥廠不能推出產品。在另一方面，以研究為導向的製藥公司，藉由迅速成長的法務部門，將會提出侵權主張，把學名藥藥廠拖入法庭，強迫學名藥藥廠證明他們並未侵犯專利。藉由提出專利侵權訴訟，製藥公司可以讓美國的監管機關暫停三十個月，不能同意學名藥上市。
 
數十年來，製藥產業都在尋找方法延長藥物的專利壽命。在一九八〇年代早期專利法修改之前，製藥公司的常見方法就是確保自己率先申請專利，專利時限開始計時的時候，隨後提出一連串的修改轟炸。鎮定劑藥物煩寧（Valium）的專利申請首次在一九五九年提出，但後續提出一連串的修改申請，專利在一九六八年時才正式通過，此時煩寧已經上市五年。直到一九九〇年代，這種專利的「常青」手法逐漸成為製藥產業的核心模式，他們被迫尋找更多有創意的方法，儘可能地延長藥物的獨占期限。
 

書　名｜藥命之財：揭露全球製藥產業的漫天藥價與骯髒手法
作　者｜比利・肯伯（Billy Kenber）
譯　者｜林曉欽
出版社｜寶鼎　
出版日期｜2024年6月
 
曾幾何時
製藥產業從救命扶弱的社福角色
劣化成買命棄弱的「掠食者」
我們只能委屈接受嗎？
 
作者比利．肯伯為《泰晤士報》記者，多年訪查揭露英美製藥產業的崩壞。全書以康格迪亞「掠食者」製藥公司的開始到殞落過程，闡述製藥業的歷史，探討英美製藥業與健康保險制度，揭發許多製藥業貪婪與黑暗的真相，最後指出後續改善的方向，可作為臺灣的借鏡。
 
臺灣雖有世界第一的「全民健保」，仍有醫療浪費、藥價黑洞、資源分配的公平性等問題需要解決，本書出版正為臺灣醫藥界帶來暮鼓晨鐘的提醒。