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去（2023）年出現了一款超級熱銷的減重神藥，它的暢銷程度甚至讓研發出此款藥物的藥廠諾和諾德（Novo Nordisk）的市值超越了母國丹麥的國內生產毛額（Gross Domestic Product, GDP），讓丹麥國民可以用更低的利率來支付房貸。不誇張地說，這款藥物確實影響了整個國家的經濟。此外，它更被《科學》（Science）期刊選為去年最具代表性的科學突破。
 
這個藥物就是類升糖素胜肽－1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）藥物，不只是減重神藥、糖尿病藥物，更可能成為在未來持續展現治療與應用潛力的明星藥物。接下來本文將逐一介紹為什麼GLP-1藥物可以用來治療糖尿病與減重？GLP-1藥物未來又有哪些潛力呢？

什麼是GLP-1？它有哪些功能？

GLP-1是一種胜肽類的荷爾蒙激素。所謂的胜肽是一種由胺基酸組成的小分子，它們的大小介於胺基酸與蛋白質之間。人體內有許多激素都屬於胜肽類激素。像是大家常聽到的降鈣素（calcitonin）、催產素（oxytocin），以及胰島素（insulin）。
 
回到GLP-1身上。GLP-1主要由腸胃道裡的腸內分泌細胞（enteroendocrine cell）所分泌，接著與胰臟內的β細胞（β cell）作用並導致胰島素增加，使得血糖降低。換句話說，GLP-1能夠促進胰島素的生成，進而降低血糖，這也是GLP-1一開始最廣為人知的功能。早在1992年，一篇發表在《糖尿病護理》（Diabetes Care）期刊的文章便指出，GLP-1被注射進人體後短短20分鐘內，受試者血液內的胰島素濃度便明顯地增加，血糖濃度也因此而下降。
 
除了能夠降低血糖之外，科學家更進一步發現GLP-1在 中樞神經內也扮演了重要的角色。中樞神經系統也會分泌GLP-1，並刺激大腦內的神經細胞進而產生飽足 感、降低食慾。這是GLP-1的另一個重要生理功能 之一。
 
總結一下GLP-1的功能，它在腸胃道內能夠促進胰島素 的生成、進而降低血糖；而在中樞神經內，則能夠降低 食慾、增加飽足感。

從治療糖尿病到減肥 Semaglutide掀起的經濟風潮

既然GLP-1能夠促進胰島素的生成，那麼如果能夠製造出一種功能與GLP-1類似的化合物，那它不就是一個絕佳的第二型糖尿病治療藥物了嗎？
 
因此在過去幾十年以來，GLP-1藥物一直都是許多藥廠研究治療第二型糖尿病的藥物開發目標。2005年，第一個GLP-1藥物艾塞那肽（exenatide）通過了美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）的審查，被用來治療第二型糖尿病。2010年，諾和諾德藥廠發表了另一個GLP-1藥物──利拉魯肽（liraglutide），一開始它同樣也是被用來治療第二型糖尿病。2014年，liraglutide通過了FDA的審查，被核准用來作為肥胖、減重或體重控制的治療藥物。
 
接著來到2021年，諾和諾德最新一代的GLP-1藥物──也就是這篇文章的主角司美格魯肽（semaglutide）──通過了FDA審查，並且以減重藥的型態（商品名：Wegovy）問世時，這款最新的GLP-1藥物立刻引起了世人的注目。接著在好萊塢各大明星與馬斯克（Elon Musk）等名人的推波助瀾下，它瞬間成為全美國討論度最高、極度熱銷，甚至不需要打任何廣告便引起巨大需求的明星藥物。這背後的原因究竟是什麼呢？根據《新英格蘭醫學期刊》（The New England Journal of Medicine）於2021年發表的臨床試驗結果，semaglutide能夠讓使用者的體重在68週內平均降低約15％。而且，semaglutide僅需每週注射一次，遠低於其他GLP-1藥物一天一次或一天兩次的注射。
 
直到目前為止，semaglutide仍然是全美國討論度最高的明星藥品之一。Semaglutide目前有三款商品，分別是用於治療體重過重的Wegovy，以及針對第二型糖尿病進行治療的Ozempic、Rybelsus。根據《科學》期刊的報導，過去一年全美國有多達1.7％的人使用過Wegovy或Ozempic，且大家對這些藥物的需求仍然持續增長中。根據美國有線電視新聞網（Cable News Network, CNN）的報導，因為對semaglutide的強烈需求，大量的美元進入丹麥市場，使得丹麥中央銀行必須降低利率，來確保該國市場的穩定。此外，由於諾和諾德帶來的經濟增長，甚至有一些丹麥居民們因此而得到更低的房貸利率。
 
僅僅一間藥廠的一種藥品便能夠改變一個國家的經濟，甚至影響到國民的日常生活。諾和諾德Wegovy和Ozempic的成功，或許正是生醫製藥產業的特色──高風險、高報酬、帶給人們生活巨大改變──最好的代表性例子之一吧。
 

不只減重 GLP-1藥物的龐大潛力

除了減低體重和治療糖尿病以外，semaglutide還有哪些令人充滿期待的可能？去年11月，另一篇發表在《新英格蘭醫學期刊》的臨床研究顯示，semaglutide不只具有降低體重與治療糖尿病的療效。該研究指出，每週注射一次、約持續40個月的研究參與者，因為心血管因素而死亡的機率比未注射semaglutide的參與者降低了約20％。這篇研究是首例超過1萬7000人參與的大型臨床試驗，非常明確地指出GLP-1藥物具有降低體重、治療糖尿病以外的功能──降低因心血管而引起的死亡率。而就在今（2024）年3月，FDA根據這項大型臨床試驗的結果核准了Wegovy的新適應症：對於有心血管疾病且體重過重的成人，Wegovy可用來降低病人因心血管原因死亡、心臟病、中風的風險。
 
除了能夠降低因為心血管疾病所導致的死亡率之外，semaglutide也被科學家發現可能具有改善藥物成癮的功能。許多注射semaglutide的使用者們在使用後紛紛表示，除了達到原先預期的降低體重或治療糖尿病等目標外，他們對於酒精或煙的渴望似乎也不像之前那麼強烈了。因此GLP-1藥物在我們大腦中的效果，似乎有可能不僅只是降低食慾、增加飽足感而已，或許GLP-1藥物也可以增加我們對其他物質的滿足感，進而減低我們對成癮物質的依賴。根據《科學》期刊的最新報導，今年2月中，在丹佛舉辦的美國科學促進會（American Association for the Advancement of Science）年度會議上，來自美國賓州州立大學（Pennsylvania State University）的研究團隊公布了一項尚未正式發表的臨床試驗結果。該項試驗結果顯示接受GLP-1藥物注射的組別，在三週後對成癮藥物的依賴降低了40％。所以目前為止我們已經知道，GLP-1藥物可以顯著地降低體重、治療第二型糖尿病、降低心血管引起的死亡率，甚至有機會治療藥物成癮。
 
GLP-1藥物的功能似乎遠遠超過我們的想像。後續研究中科學家們進一步發現，GLP-1藥物具有抑制發炎的能力，甚至可能被應用在帕金森氏症（Parkinson's disease）或阿茲海默症（Alzheimer's disease）上。因此，GLP-1藥物被視為有機會改善，甚至治療神經退化性疾病。根據2017年一篇發表在《刺胳針》（The Lancet）期刊的研究，針對帕金森氏症患者除了原有的治療藥物以外，額外給予他們一週一次、持續48週的GLP-1藥物，接著再觀察他們12週，總共經過60週後，接受GLP-1藥物的患者相較於未接受GLP-1藥物的患者，症狀有所改善。這個臨床試驗只是眾多GLP-1藥物嘗試治療神經退化性疾病的其中一個而已，目前為止還有許多應用GLP-1藥物於神經退化性疾病的臨床試驗，仍在持續進行中。

GLP-1藥物的故事

還會繼續發展下去GLP-1藥物從一開始被認為用來促進胰島素生成、降低血糖、治療糖尿病，到後來經科學家進一步發現能夠顯著地降低體重、治療肥胖，成為新一代的減重神藥。而去年到現在最大的進展，莫過於它被發現能夠降低因心血管而引起的死亡率、可能治療藥物成癮，未來甚至有機會能夠被用來改善或治療帕金森氏症與阿茲海默症！
 
GLP-1藥物的可能性已經遠遠超過大家一開始對它的想像。GLP-1藥物未來還有哪些令人期待的應用？相信GLP-1藥物的故事還會繼續地發展下去。
 

延伸閱讀
1. Couzin-Frankel, J. (14 December 2023). Breakthrough of the Year: Obesity meets its match. Science. https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023#section_breakthrough
2. Wilding, J. P., et al. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine, 384(11), 989-1002.
3. Lincoff, A. M., et al. (2023). Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. New England Journal of Medicine, 389(24), 2221-2232.